Fenfluramin zur Behandlung von Epilepsie

Fenfluramin ist ein Medikament, das derzeit zur Kontrolle von Anfällen bei bestimmten Arten von Epilepsie untersucht wird. Derzeit hat das Pharmaunternehmen Zogenix von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Genehmigung erhalten, Fenfluramin zur Behandlung von Epilepsie zu untersuchen. Klinische Studien sind im Gange, wobei einige Ergebnisse der frühen Phase bereits vorliegen.
Fenfluramin wurde in Belgien bereits in begrenztem Umfang zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt, und die Ergebnisse wurden genau verfolgt. Einige der veröffentlichten Studien wurden in Belgien durchgeführt.

Unruhige Geschichte

Während Fenfluramin nie für die Behandlung von Epilepsie zugelassen wurde, ist es kein neues Medikament. Es galt viele Jahre als ein sehr wirksames Appetitzügler und wurde in der Vergangenheit von der FDA zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen.
Fenfluramin war Bestandteil des beliebten Produkts Fen-Phen und wurde auch unter dem Namen Pondimin vermarktet.
Es wurde jedoch festgestellt, dass Fenfluramin schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Herzklappenverdickung und pulmonaler Hypertonie, verursacht. Aufgrund dieser Sicherheitsbedenken wurde es Ende der neunziger Jahre in den USA und auf der ganzen Welt vom Markt genommen.
Aufgrund der potenziell tödlichen Nebenwirkungen wird der Gesundheit von Herz und Lunge besondere Aufmerksamkeit gewidmet, während die Forschung voranschreitet.

Indikation

Es gibt viele Arten von Epilepsie und derzeit sind mehr als 20 verschiedene Medikamente von der FDA zur Behandlung der Krankheit zugelassen. Diese Medikamente wirken nicht alle bei jeder Art von Epilepsie, und wenn Sie Anfälle haben, wird Ihnen Ihr Arzt ein Medikament gegen Anfälle verschreiben, das bei der Kontrolle Ihrer Anfallsart wirksam ist.
Laut Zogenix wird Fenfluramin speziell für die Behandlung des Dravet-Syndroms untersucht, einer Erkrankung, die häufig refraktäre Anfälle verursacht. Diese Anfälle können mit der üblichen medizinischen Behandlung nicht kontrolliert werden.
Fenfluramin wurde auch beim Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) untersucht, einem weiteren Epilepsiesyndrom, das durch refraktäre Anfälle gekennzeichnet ist.

Fenfluramin beim Dravet-Syndrom

Das Dravet-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die durch häufige Anfälle, Gleichgewichtsstörungen, körperliche Beeinträchtigungen sowie Lern- und Verhaltensstörungen gekennzeichnet ist. Kinder zeigen in der frühen Kindheit Anzeichen eines Dravet-Syndroms. Krampfanfälle können mehrmals am Tag auftreten und werden häufig durch Fieber ausgelöst. Kinder und Erwachsene mit Dravet-Syndrom leiden normalerweise unter verschiedenen Arten refraktärer Anfälle, einschließlich tonisch-klonischer Anfälle und myoklonischer Anfälle.
Eine europäische Studie aus dem Jahr 2017 umfasste neun Patienten mit Dravet-Syndrom im Alter zwischen 1 und 29 Jahren. Durchschnittlich erlebten die Studienteilnehmer vor Studienbeginn etwa 15 schwere motorische Anfälle pro Monat.
Die Teilnehmer wurden zwischen 4 Monaten und 5 Jahren mit Fenfluramin behandelt. Sie erhielten jeweils eine auf ihrem Gewicht basierende Behandlungsdosis. Die Fenfluramin-Dosis betrug 0,25-1,0 mg / kg pro Tag mit einer maximalen Dosis von 20 mg pro Tag.
Gemäß den von den Teilnehmern oder ihren Eltern geführten Anfallstagebüchern hatten alle Teilnehmer eine geringere Anfallshäufigkeit mit Fenfluramin. Die durchschnittliche Verbesserungsrate betrug 75 Prozent.
In einer erweiterten Folgestudie an 10 Personen mit Dravet-Syndrom, die über einen längeren Zeitraum eine niedrige Dosis Flenfluramin eingenommen hatten, wurde der Herzstatus untersucht. Forscher sagten:

Zwei Personen hatten eine klinisch unbedeutende und stabile Klappenverdickung
Keiner der 10 Patienten wies Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie oder einer Herzklappenerkrankung auf
Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug etwas mehr als 16 Jahre, und die längste Behandlungsdauer betrug 27 Jahre

Fenfluramin beim Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)

LGS ist ein Epilepsiesyndrom, das durch mehrere Arten von Anfällen gekennzeichnet ist. Wie beim Dravet-Syndrom sind die Anfälle häufig und mit der üblichen medizinischen Behandlung schwer zu kontrollieren.
Menschen mit LGS haben in der Regel Symptome der Störung in der frühen Kindheit und zusätzlich zu ihren Anfällen Lerndefizite, körperliche Beeinträchtigungen und Verhaltensprobleme.
Eine im Jahr 2018 veröffentlichte europäische Studie untersuchte die Auswirkungen von Fenfluramin auf Anfälle im Zusammenhang mit LGS. Die Studie umfasste 13 Freiwillige. Sie erhielten eine orale Fenfluramin-Hydrochlorid-Lösung, beginnend mit einer Dosis von 0,2 mg / kg pro Tag, aufgeteilt in zwei getrennte Dosen mit allmählichen Erhöhungen und einem Maximum von 0,8 mg / kg pro Tag oder 30 mg pro Tag.
Durchschnittlich konnten die Probanden der Studie bei der Anwendung von Fenfluramin eine Verringerung ihrer Krampfanfälle um 53 Prozent feststellen.

Wirkmechanismus

Fenfluramin ist ein Amphetaminderivat, was bedeutet, dass es in enger Beziehung zu den Stimulanzien Adrenalin und Noradrenalin steht, die Ihr Körper auf natürliche Weise herstellt. Diese Stimulanzien beschleunigen die Herzfrequenz, erhöhen den Blutdruck, verringern den Appetit und verlangsamen die Verdauung. Die chemische Ähnlichkeit mit Amphetamin ist höchstwahrscheinlich der Grund dafür, dass Fenfluramin den Appetit unterdrückt, und es könnte auch einige der Nebenwirkungen erklären.
Fenfluramin erhöht auch Serotonin (5 HT), einen Neurotransmitter, der hauptsächlich im Gehirn wirkt. Normalerweise entfernt das Gehirn überschüssiges 5 HT, indem es es nach seiner Verwendung in winzigen Strukturen speichert, die als Vesikel bezeichnet werden. Fenfluramin behält hohe Niveaus von 5 HT bei, indem es seine Wiederaufnahme in die Vesikel verhindert und seine Verwendbarkeit erhöht.
Wie funktioniert die Wiederaufnahme? Medikamente, die mit 5 HT interagieren, werden in der Regel zur Behandlung von Depressionen und nicht von Epilepsie eingesetzt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass 5 HT die Nervenaktivität im Gehirn stabilisieren könnte, und dies wurde als möglicher Mechanismus vorgeschlagen, durch den es Anfälle reduziert.

Dosierung

Einige Antikonvulsiva können mit dem Blutspiegel gemessen werden, und die Dosis kann auf der Grundlage von Zielrichtlinien überwacht werden. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keinen Standardziel-Plasmaspiegel für Fenfluramin. Daher wird die Dosis derzeit auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Gewicht, der klinischen Anfallsreaktion und der beobachteten Nebenwirkungen festgelegt.
In experimentellen Studien wurde Fenfluramin in einer Dosis zwischen 20 und 60 mg pro Tag angewendet. Es wurde auch in einer Dosis zwischen 0,2 und 3 mg / kg pro Tag angewendet. Wenn es verfügbar wird, kann die empfohlene Dosis auf denjenigen basieren, die in diesen Forschungsstudien verwendet wurden.
Im Allgemeinen wird zur Behandlung der refraktären Epilepsie eine krampflösende Dosis allmählich erhöht, bis die Anfälle gut kontrolliert sind, während gleichzeitig die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Die Medikation muss möglicherweise abgesetzt werden, wenn die Nebenwirkungen unerträglich sind.

Nebenwirkungen

Bisher waren die Studien, in denen Fenfluramin als Epilepsiebehandlung untersucht wurde, klein und umfassten in der Regel jeweils weniger als 100 Teilnehmer. Es gab jedoch eine Reihe von Studien, und insgesamt haben in den letzten Jahren mehrere Tausend Teilnehmer an der Fenfluramin-Epilepsie-Forschung teilgenommen.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind:

Gewichtsverlust
Schläfrigkeit
Durchfall
Verstopfung
Trockener Mund
Schlaflosigkeit
Falsches Wohlgefühl
Schneller Herzschlag
Übelkeit
Nervosität / Angst

Manchmal wurden die Nebenwirkungen verringert, wenn die Medikamentendosis verringert wurde. Der Gewichtsverlust steht im Einklang mit der Vorgeschichte von Fenfluramin zur Behandlung von Fettleibigkeit und ist wahrscheinlich auf die Unterdrückung des Appetits zurückzuführen.
Der Appetitverlust selbst kann ein Problem für Kinder mit LGS und Dravet-Syndrom darstellen, insbesondere für Kinder mit schweren kognitiven Defiziten. Bisher haben die Studienteilnehmer jedoch noch keinen übermäßigen Gewichtsverlust oder Mangelernährung erlebt.
Das Potenzial für pulmonale (Lunge) oder kardiale (Herz) Nebenwirkungen ist angesichts des Sicherheitsprofils von Fenfluramin als Appetitzügler besorgniserregend. Den Teilnehmern der Forschungsstudie folgte normalerweise ein Echokardiogramm, ein Test, der die Bewegungen des Herzens visualisiert und die Herzklappen bewertet.
Die Beobachtungen aus der Epilepsiestudie legen nahe, dass die pulmonalen und kardialen Auswirkungen möglicherweise nicht so schwerwiegend oder häufig sind wie bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Dies kann daran liegen, dass die Dosis von Fenfluramin bei der Behandlung von Epilepsie im Vergleich zu der Dosis, die zur Behandlung von Fettleibigkeit verwendet wurde, als relativ niedrig angesehen wird.
Wenn Ihnen oder Ihrem Kind zu einem späteren Zeitpunkt Fenfluramin verschrieben wird, ist es wichtig, dass Sie regelmäßig zu Ihrem Arzt gehen, damit Sie engmaschig überwacht werden können. Dies kann dazu beitragen, schwerwiegende Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und eine wirksame Behandlung zu ermöglichen.

Gegenanzeigen

Fenfluramin ist für mehrere Personengruppen nicht sicher. Es sollte nicht verschrieben werden bei:

Alkoholismus
Glaukom
Hypertonie (Bluthochdruck) bei pulmonaler Hypertonie
Diabetes Typ 1
Typ 2 Diabetes
Psychotische Erkrankungen wie Schizophrenie
Geschichte des Drogenmissbrauchs

Schwangerschaft

Dieses Medikament ist als Schwangerschaftskategorie C gekennzeichnet, was bedeutet, dass Informationen zu Geburtsfehlern und schwangerschaftsbedingten Komplikationen fehlen. Fenfluramin wurde während des Stillens nicht untersucht.
Wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden möchten, sprechen Sie unbedingt mit Ihrem Arzt über alle Entscheidungen bezüglich der Einnahme von Medikamenten.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Dieses Medikament sollte nicht innerhalb von 14 Tagen nach Einnahme von Medikamenten der Klasse der Monoaminoxidasehemmer (MAOI) eingenommen werden, da dies zu einer hypertensiven Krise führen kann.
Wenn Sie sich einer Operation unterziehen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über das erhöhte Risiko eines Herzstillstands aufgrund der Kombination von Anästhesie und Fenfluramin. Möglicherweise benötigen Sie während der Operation eine zusätzliche Überwachung.
Fenfluramin kann mit bestimmten Medikamenten negativ interagieren, darunter:

Blutdruckmedikamente wie Guanethidin, Methyldopa und Reserpin
Medikamente, die das Zentralnervensystem niederdrücken

Stellen Sie sicher, dass Ihr Arzt Ihre gesamte Krankengeschichte und alle Medikamente kennt, die Sie einnehmen.

Zukunft von Fenfluramin

Derzeit besitzt Zogenix International die exklusive Lizenz für die Verwendung von Fenfluramin in niedriger Dosis zur Behandlung des Dravet-Syndroms. Die FDA hat Zoginex Breakthrough Therapy Designation für ZX008 erteilt, bei dem es sich um das niedrig dosierte Fenfluramin handelt, das als Prüfpräparat untersucht wird. Es ist schwer vorherzusagen, ob Fenfluramin für die Behandlung der refraktären Epilepsie beim Dravet-Syndrom oder bei LGS zugelassen wird.
Der laufende Prozess umfasst kontrollierte Forschungsstudien, die einer förmlichen Genehmigung bedürfen. Nach Abschluss der Studien gibt es ein Verfahren, bei dem die Forschungsergebnisse der FDA zur Genehmigung vorgelegt werden.
Ob das Medikament zugelassen ist, hängt vom Ergebnis der Nachweise ab. Die Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit, unerwünschte Ergebnisse und Nebenwirkungen werden gesammelt und der FDA vorgelegt. Die FDA berücksichtigt diese Risiken und Vorteile, wenn sie ein neues Medikament auf mögliche Zulassungen überprüft.
Wenn ein Medikament zugelassen ist, wird Ihr Arzt oder der Arzt Ihres Kindes die potenziellen Risiken und Vorteile des Medikaments für Ihre spezielle Situation prüfen.

Ein Wort von Verywell

Wenn Sie unter einer Krankheit leiden, für die es keine wirksame Behandlung gibt, wie z. B. refraktäre Epilepsie, kann dies zuweilen überwältigend und hoffnungslos sein. Das Dravet-Syndrom und das LGS stellen die Betroffenen und ihre Familien vor viele lebenslange Herausforderungen.
Manchmal entscheiden sich Menschen mit unbehandelbaren Erkrankungen für die Teilnahme an Forschungsstudien. Dies hat mehrere Vor- und Nachteile. Zu den Vorteilen zählen der Zugang zu neueren Medikamenten, die noch nicht zugelassen sind, sowie eine enge medizinische Nachsorge und diagnostische Tests, oft zu geringen Kosten oder kostenlos.
Zu den Nachteilen zählen die Einnahme von Medikamenten, die potenziell unbekannte Risiken und eine fragwürdige Wirksamkeit aufweisen können, sowie die Möglichkeit, in eine Gruppe von Freiwilligen aufgenommen zu werden, die möglicherweise keine Behandlung erhalten.
Wenn Sie oder Ihre Angehörigen an refraktärer Epilepsie leiden, sind Sie möglicherweise ein Kandidat für neue Medikamente, neue Verfahren oder die Teilnahme an experimentellen Forschungen. Besprechen Sie diese Option unbedingt mit Ihrem Arzt und prüfen Sie sorgfältig alle verfügbaren Informationen.