Warum ist es so schwer, einen HIV-Impfstoff herzustellen?

Die Geschichte der Entwicklung von HIV-Impfstoffen war von zahlreichen Rückschlägen und Enttäuschungen geprägt, wobei jeder offensichtliche "Durchbruch" noch mehr Herausforderungen und Hürden mit sich brachte, die es zu überwinden galt. Oft scheint es so, als würden Forscher einen Schritt vorwärts machen, wenn ein unvorhergesehenes Hindernis sie um einen oder sogar zwei Schritte zurückdrängt.
In gewisser Hinsicht ist es eine faire Einschätzung, da wir noch keinen brauchbaren Impfstoffkandidaten sehen müssen. Andererseits haben Wissenschaftler in den letzten Jahren enorme Fortschritte erzielt und einen besseren Einblick in die komplexe Dynamik von HIV-Infektionen und die Reaktion des Körpers auf solche Infektionen erhalten. Diese Fortschritte sind so aufregend, dass einige glauben, dass ein Impfstoff in den nächsten 15 Jahren möglich sein könnte (darunter die Nobelpreisträgerin und HIV-Mitentdeckerin Françoise Barré-Sinoussi)..
Es bleibt abzuwarten, ob ein solcher Impfstoff erschwinglich, sicher und einfach zu verabreichen und an eine weltweite Bevölkerung zu verteilen ist. Was wir jedoch mit Sicherheit wissen, ist, dass eine Reihe wichtiger Hindernisse beseitigt werden müssen, wenn ein solcher Kandidat jemals die Proof-of-Concept-Phase überschreitet.

Wie HIV die Entwicklung von Impfstoffen hemmt

Unter dem grundlegendsten Gesichtspunkt wurden die Bemühungen zur Entwicklung eines HIV-Impfstoffs durch die genetische Vielfalt des Virus selbst behindert. Der Replikationszyklus von HIV ist nicht nur schnell (etwas mehr als 24 Stunden), sondern auch häufig fehleranfällig. Dabei entstehen mutierte Kopien von sich selbst, die sich bei der Übertragung des Virus von Mensch zu Mensch zu neuen Stämmen verbinden. Die Entwicklung eines einzelnen Impfstoffs, der in der Lage ist, über 60 dominante Stämme sowie die Vielzahl rekombinanter Stämme auszurotten - und das auf globaler Ebene - wird umso schwieriger, als herkömmliche Impfstoffe nur gegen eine begrenzte Anzahl von Virusstämmen schützen können.
Zweitens erfordert die Bekämpfung von HIV eine robuste Reaktion des Immunsystems, und auch hier versagen die Systeme. Traditionell initiieren spezialisierte weiße Blutkörperchen, sogenannte CD4-T-Zellen, die Reaktion, indem sie Killerzellen an den Ort der Infektion leiten. Ironischerweise sind dies genau die Zellen, auf die HIV eine Infektion zielt. Auf diese Weise behindert HIV die Fähigkeit des Körpers, sich selbst zu verteidigen, da die CD4-Population systematisch erschöpft ist, was schließlich zum Abbau der Abwehrkräfte führt, die als Immunschwäche bezeichnet werden.
Schließlich wird die Ausrottung von HIV durch die Fähigkeit des Virus vereitelt, sich vor der körpereigenen Immunabwehr zu verstecken. Kurz nach der Infektion bettet sich eine Untergruppe von Viren (Proviren genannt) in verborgene zelluläre Heiligtümer (sogenannte latente Reservoire) ein, während andere HIV-Infektionen im Blutkreislauf frei zirkulieren. In diesen Zellen ist HIV vor dem Nachweis geschützt.
Anstatt die Wirtszelle zu infizieren und abzutöten, teilt sich latentes HIV zusammen mit dem Wirt, wobei sein genetisches Material intakt ist. Dies bedeutet, dass selbst wenn frei zirkulierendes HIV abgetötet wird, das "versteckte" HIV das Potenzial hat, erneut zu reagieren und eine Infektion zu starten.

Hindernisse zur Überwindung

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Überwindung dieser Hindernisse eine vielschichtige Strategie erfordert und dass ein einziger Ansatz die für die Entwicklung eines sterilisierenden Impfstoffs erforderlichen Ziele wahrscheinlich nicht erreichen wird.
Die Hauptkomponenten dieser Strategie müssten daher Folgendes umfassen:

Möglichkeiten, die Vielzahl genetischer HIV-Stämme zu neutralisieren
Möglichkeiten, die für den Schutz erforderliche Immunantwort zu induzieren
Möglichkeiten zur Aufrechterhaltung der Integrität des Immunsystems
Möglichkeiten, latente Viren zu beseitigen und abzutöten

Bei vielen dieser vorgeschlagenen Strategien wurden Fortschritte erzielt, die sich in ihrer Wirksamkeit und ihrem Erfolg unterscheiden. Sie lassen sich grob wie folgt definieren:

Stimulierung weitgehend neutralisierender Antikörper

Unter den mit HIV lebenden Menschen gibt es eine Untergruppe von Personen, die als Elite Controller (ECs) bekannt sind und scheinbar eine natürliche Resistenz gegen HIV aufweisen. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler begonnen, die spezifischen genetischen Mutationen zu identifizieren, die ihrer Meinung nach zu dieser natürlichen, schützenden Reaktion führen. Darunter befindet sich eine Untergruppe spezialisierter Abwehrproteine, die als weitgehend neutralisierende Antikörper (oder bNAbs) bekannt sind..
Antikörper schützen den Körper vor einem bestimmten Krankheitserreger (Krankheitserreger). Die meisten sind nicht breit neutralisierende Antikörper, was bedeutet, dass sie nur einen oder mehrere Erregertypen abtöten.
Einige kürzlich entdeckte bNAbs haben die Fähigkeit, ein breites Spektrum von HIV-Varianten abzutöten - in einigen Fällen bis zu 95 Prozent -, wodurch die Fähigkeit des Virus, sich zu infizieren und zu verbreiten, eingeschränkt wird.
Bis heute haben Wissenschaftler noch kein wirksames Mittel gefunden, um eine bNAb-Reaktion auf Niveaus zu induzieren, bei denen dies als protektiv angesehen werden kann, und es würde wahrscheinlich Monate oder sogar Jahre dauern, bis sich eine solche Reaktion entwickelt. Noch komplizierter ist die Tatsache, dass wir noch nicht wissen, ob die Stimulation dieser bNAbs schädlich sein könnte - ob sie gegen die körpereigenen Zellen wirken und jegliche vorteilhafte Behandlung zunichte machen könnten.
Vor diesem Hintergrund wird viel Wert auf die direkte Inokulation eines bNAbs bei Menschen mit etablierter HIV-Infektion gelegt. Ein solcher bNAb, bekannt als 3BNC117, scheint nicht nur die Infektion neuer Zellen zu blockieren, sondern auch HIV-infizierte Zellen zu klären. Ein solcher Ansatz könnte eines Tages einen alternativen oder ergänzenden Ansatz für die Therapie von Menschen ermöglichen, die bereits mit dem Virus infiziert sind.

Wiederherstellung der Immunintegrität

Selbst wenn Wissenschaftler in der Lage wären, die Produktion von bnAbs effektiv zu induzieren, würde dies wahrscheinlich eine robuste Immunantwort erfordern. Dies wird als große Herausforderung angesehen, da HIV selbst eine Immunschwäche verursacht, indem es aktiv "helfende" CD4-T-Zellen abtötet.
Darüber hinaus nimmt die Fähigkeit des Körpers, HIV mit sogenannten "Killer" -CD8-T-Zellen zu bekämpfen, mit der Zeit allmählich ab, während der Körper einer sogenannten Immunschwäche unterliegt. Während einer chronischen Infektion reguliert sich das Immunsystem ständig selbst, um sicherzustellen, dass es weder überstimuliert (was zu einer Autoimmunerkrankung führt) noch unterstimuliert ist (damit sich Krankheitserreger ungehindert ausbreiten können)..
Insbesondere während einer langfristigen HIV-Infektion kann es zu einer Unteraktivierung kommen, da CD4-Zellen nach und nach ausgelöscht werden und der Körper den Erreger weniger gut erkennen kann (eine ähnliche Situation wie bei Krebspatienten). Wenn dies geschieht, "bremst" das Immunsystem versehentlich eine angemessene Reaktion ab, wodurch es immer weniger in der Lage ist, sich selbst zu verteidigen.
Wissenschaftler an der Emory University haben begonnen, die Verwendung von so genannten geklonten Antikörpern zu untersuchen Ipilimumab, die in der Lage sein könnte, "die Bremsen zu lösen" und die CD8-T-Zell-Produktion wieder zu beleben.
Zu den enthusiastisch aufgenommenen Forschungsarbeiten, die sich derzeit in der Erprobung von Primaten befinden, gehört die Verwendung der behinderten "Hülle" eines verbreiteten Herpesvirus namens CMV, in die nicht krankheitsverursachende Fragmente von SIV (der Primatenversion von HIV) eingefügt werden. . Wenn Probanden mit dem genetisch veränderten CMV geimpft werden, reagiert der Körper auf die "Schein" -Infektion, indem er die Produktion von CD8-T-Zellen beschleunigt, um das abzuwehren, was sie für SIV halten.
Was das CMV-Modell besonders attraktiv macht, ist die Tatsache, dass das Herpesvirus nicht wie ein Erkältungsvirus aus dem Körper ausgeschieden wird, sondern sich immer wieder wiederholt. Ob dies zu einem langfristigen Immunschutz führt, muss noch festgestellt werden, liefert jedoch einen überzeugenden Proof-of-Concept.

Treten und Töten von latentem HIV

Eines der größten Hindernisse bei der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist die Geschwindigkeit, mit der das Virus latente Reservoire aufbauen kann, um der Immunerkennung zu entgehen. Es wird angenommen, dass dies bei einer Analsexübertragung, die sich schnell von der Infektionsstelle auf die Lymphknoten verlagert, bis zu vier Tage bei anderen Arten der sexuellen oder nicht sexuellen Übertragung innerhalb von vier Stunden geschehen kann.
Bis heute sind wir uns weder ganz sicher, wie umfangreich oder groß diese Reservoire sein können, noch wie groß ihr Potenzial ist, einen Virusrückprall (d. H. Eine Rückkehr des Virus) bei denjenigen zu verursachen, von denen angenommen wird, dass sie von einer Infektion befreit sind.
Zu den aggressivsten Aspekten der Forschung gehört eine sogenannte "Kick-Kill" -Strategie, bei der Stimulanzien verwendet werden, die latentes HIV aus dem Verborgenen "kicken" können, wodurch ein sekundäres Agens oder eine sekundäre Strategie das neu exponierte Virus "töten" kann.
In dieser Hinsicht haben Wissenschaftler einige Erfolge mit Medikamenten erzielt, die als HDAC-Inhibitoren bezeichnet werden und traditionell zur Behandlung von Epilepsie- und Stimmungsstörungen eingesetzt werden. Während Studien gezeigt haben, dass neuere HDAC-Medikamente in der Lage sind, schlafende Viren "aufzuwecken", war bisher noch keiner in der Lage, die Reservoire zu leeren oder sogar ihre Größe zu reduzieren. Derzeit bestehen Hoffnungen auf die kombinierte Anwendung von HDAC und anderen neuartigen Wirkstoffen (einschließlich PEP005 zur Behandlung einer Art von sonnenbedingtem Hautkrebs)..
Problematischer ist jedoch die Tatsache, dass HDAC-Inhibitoren möglicherweise Toxizität und Unterdrückung der Immunantworten verursachen können. Infolgedessen untersuchen Wissenschaftler auch eine Klasse von Medikamenten, sogenannte TLA-Agonisten, die anscheinend eine Immunantwort anstacheln können, anstatt das Virus aus dem Verborgenen zu "schleudern". Frühe Primatenstudien waren vielversprechend, mit nicht nur einer messbaren Verringerung der latenten Reservoire, sondern auch einer signifikanten Zunahme der CD8 "Killer" Zellaktivierung.