Chemotherapie mit Arsentrioxid (ATO)
Die Ergebnisse mit ATO bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko waren sehr günstig. Diese Erfolge haben auch die wissenschaftliche Forschung beflügelt, die den potenziellen Einsatz von ATO bei vielen anderen Krebsarten als APL untersucht, einschließlich Nicht-Leukämie-Malignomen wie metastasiertem Dickdarmkrebs und dem Hirntumor Glioblastoma multiforme.
ATO wird häufig mit All-Trans-Retinsäure (ATRA) kombiniert, einem Retinoid-Wirkstoff zur Behandlung der akuten Promyelozyten-Leukämie. Retinoidverbindungen können Rezeptoren an Zellen binden, um wichtige Wirkungen auf zelluläre Lebenszyklen zu haben. Es wurde gezeigt, dass die Kombination von ATRA plus ATO der ATRA plus-Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit Standardrisiko mit neu diagnostizierter akuter promyelozytischer Leukämie (APL) überlegen ist..
Wie funktioniert ATO??
Der Wirkungsmechanismus von ATO ist nicht vollständig verstanden.In Laborstudien an humanen Promyelozyten-Leukämiezellen verursachte ATO Veränderungen im Erscheinungsbild der Zellen sowie Brüche in der DNA, die beide auf einen als Apoptose oder programmierten Zelltod bekannten Prozess hinweisen.
ATO verursacht auch Schäden am Fusionsprotein, das von diesen Promyelozytenzellen gebildet wird, die als Pro-Myelozyten-Leukämie / Retinsäure-Rezeptor-alpha (PML / RAR alpha) bezeichnet werden. Fusionsproteine sind Proteine, die durch das Zusammenfügen von zwei oder mehr Genen entstanden sind, die ursprünglich für separate Proteine kodiert haben.
ATO für APL
ATO ist zur Behandlung bestimmter Fälle von akuter promyelozytischer Leukämie (APL) wie folgt zugelassen:- Neu diagnostizierte APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko, wobei ATO in Kombination mit All-Trans-Retinsäure oder ATRA verwendet wird.
- Rezidivierte / refraktäre APL bei Personen, deren frühere Behandlungen ein Retinoid und eine Chemotherapie umfassten, bei Vorliegen bestimmter genetischer Veränderungen der Krebszellen - der t (15; 17) -Translokation und / oder des Vorliegens einer myelozytären Leukämie / Retinsäure -Rezeptor-Alpha (PML / RAR-Alpha) -Gen.
- APL mit niedrigem oder mittlerem Risiko = anfängliche Leukozytenzahl ≤ 10.000 / Mikroliter;
- Hochrisiko-APL = anfängliche Leukozytenzahl> 10.000 / Mikroliter.
Die Rücklaufquoten anderer AML-Subtypen gegenüber ATO wurden nicht untersucht. Studien mit ATO sind im Gange, und in Zukunft kann es verschiedene zusätzliche Anwendungen für dieses Mittel bei der Behandlung von Krebs geben.
ATO + ATRA als Induktionstherapie
Die Behandlung von APL unterscheidet sich von der anderer AML-Typen. Der erste Behandlungsschritt, der als Induktion bezeichnet wird, zielt darauf ab, eine Remission herbeizuführen und beinhaltet, dass die abnormalen Zellen von APL, die Promyelozyten, gezwungen werden, zu normaleren Zellen aufzuwachsen.All-trans-Retinsäure oder ATRA ist ein nicht chemotherapeutisches Medikament, das häufig zur Induktion verwendet wird, da es die malignen Promyelozyten zwingt, zu Neutrophilen zu reifen. Es ist eine Verbindung, die mit Vitamin A verwandt ist. ATRA allein reicht jedoch im Allgemeinen nicht aus, um eine Remission auszulösen - das heißt, Remissionen mit ATRA allein sind in der Regel kurzlebig und dauern nur wenige Monate.
Daher wird ATRA normalerweise mit anderen Wirkstoffen kombiniert, um bei Menschen mit APL eine Remission zu induzieren. ATRA in Kombination mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist die Standardbehandlung, für die die umfangreichste klinische Erfahrung und die größte Datenmenge vorliegen.
Es besteht jedoch ein großes Interesse an der Verwendung von ATO (sofern verfügbar) mit ATRA anstelle von Standard-Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Anfänglich wurde dies als Option für Menschen gesehen, die eine Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis nicht tolerieren konnten. Jüngste Daten aus klinischen Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Kombination von ATRA + ATO bei den richtigen Patiententypen zu Ergebnissen führen kann, die genauso gut, wenn nicht sogar überlegen sind, wenn sie ATRA mit Chemotherapie kombinieren.
Die meisten ATRA + ATO-Daten stammen aus Studien, in denen Menschen APL mit niedrigem Risiko und APL mit mittlerem Risiko hatten. Es gibt weniger Informationen darüber, wie ATRA + ATO mit ATRA + Chemotherapie bei Patienten mit Hochrisiko-APL verglichen werden könnte.
Konsolidierungstherapien
Wie bei anderen Arten von AML erhalten Patienten mit APL eine zusätzliche Behandlung, lange nachdem ihr anfängliches Induktionsschema abgeschlossen wurde. Diese spätere Behandlung wird als Konsolidierungstherapie bezeichnet.Die spezifischen verwendeten Arzneimittelschemata hängen teilweise davon ab, welche Behandlungen als Induktionstherapie gegeben wurden. Beispiele für Konsolidierungstherapien folgen:
- Anthracyclin + ATRA für einige Zyklen (verschiedene Anthracycline können in verschiedenen Zyklen verwendet werden)
- Anthracyclin + Cytarabin für mindestens 2 Zyklen
- ATO für 2 Zyklen über ungefähr 75 Tage, dann ATRA + Anthracyclin für 2 Zyklen
- ATRA plus ATO für mehrere Zyklen
Erhaltungstherapien
Bei einigen Patienten mit APL kann auf die Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit ATRA für mindestens ein Jahr folgen. Manchmal werden auch niedrige Dosen der Chemopharmaka 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methotrexat verabreicht.ATO für andere Krankheitsherde & # x2014; Voruntersuchungen
Die Erfolge mit ATO bei der Behandlung von APL haben das wissenschaftliche Interesse an möglichen Rollen von ATO bei der Behandlung anderer maligner Erkrankungen geweckt.In vielen Fällen ist die Forschung sehr vorläufig, manchmal beschränkt auf "Reagenzgläser und Tierversuche". Die Tatsache, dass ATO an einer solchen Vielzahl von verschiedenen Krankheitsherden und -umgebungen untersucht wird, ist jedoch an sich bemerkenswert.
Ein Beispiel für diese verschiedenen Forschungsrichtungen folgt.
Lungenmetastasen von Darmkrebs
Die adoptive T-Zelltherapie ist eine Behandlung, die das Immunsystem bei der Bekämpfung von Krebs und anderen Krankheiten unterstützt. T-Zellen werden vom Patienten gesammelt und im Labor gezüchtet, um die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Reaktion des Immunsystems zu maximieren. Anschließend werden sie wieder in den Patienten eingebracht, um Krebs zu bekämpfen.
In einer Tierstudie von Wang und Kollegen veröffentlicht in Oncotarget, ATO in Kombination mit cytotoxischen T-Zellen hatte einen synergistischen Effekt und verlängerte die Überlebenszeit in einem Lungenmetastasierungsmodell für Dickdarmkrebs. Wang und Forscher stellten fest, dass Erfolge bei der adoptiven T-Zelltherapie häufig auf die Verringerung der regulatorischen T-Zellen zurückzuführen sind und dass ATO positive Auswirkungen haben kann, wenn diese Zellen aufgebraucht werden.
Lungenmetastasen von Leberkrebs
Angesichts des Erfolgs von ATO bei APL fragten sich die Forscher, ob ATO eine ähnliche Wirkung bei Leberkrebs haben könnte. Laut einem Bericht von Lu und Kollegen wurde gezeigt, dass ATO-Infusionen das Tumorwachstum bei Leberkrebs hemmen.
Darüber hinaus wird berichtet, dass ATO ein wirksames Medikament bei der Behandlung von Lungenmetastasen bei Leberkrebs mit verwandten Krebsschmerzen ist. Lu und Kollegen stellten fest, dass Studien gezeigt haben, dass ATO die Invasion und Metastasierung von Leberkrebszellen hemmen kann, indem es ein Protein namens RhoC hemmt, und dass RhoC und sein "Cousin-Molekül" Ezrin an der Antitumorfunktion von ATO beteiligt sein könnten.
Ziel war es daher, den Mechanismus der Hemmung von metastasierten Leberkrebszellen durch ATO zu untersuchen. Sie verwendeten die Expressionsmuster von Ezrin vor und nach der ATO-Behandlung als Beobachtungsfenster und stellten fest, dass die ATO-Behandlung die Expression von Ezrin bei Leberkrebs signifikant herabregulieren kann.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme (GBM) ist ein schnell wachsender, aggressiver Hirntumor. Dies ist die Art von Krebs, die Ted Kennedy das Leben gekostet hat und bei der Senator John McCain im Jahr 2017 diagnostiziert wurde.
Es wurde berichtet, dass Arsentrioxid das Wachstum einer Vielzahl von soliden Tumoren, einschließlich GBM, in einer klinisch unbedenklichen Dosis (1-2 μM) hemmt, jedoch nicht zurückbildet. Yoshimura und Kollegen stellten fest, dass eine geringe Konzentration (2 μM) von Arsentrioxid die Differenzierung von GBM-Zellen induzieren und auch die Wirkung anderer Krebstherapien verstärken könnte, wenn sie in Kombination in ihrer Mausstudie verwendet werden. Es besteht die Hoffnung, dass dies neue Möglichkeiten darstellen könnte für zukünftige GBM-Therapien.
Osteosarkom
Osteosarkom ist ein häufiger Knochenkrebs, und die Heilungsraten haben sich in den letzten 25 bis 30 Jahren nicht wesentlich verändert.
Ein Prozess, der als Autophagie bezeichnet wird, besteht darin, dass die Lysosomen Ihrer Zellen Proteinaggregate und beschädigte Organellen abbauen und eliminieren. Dabei wird im Wesentlichen der Müll entfernt, um das Zytoplasma der Zelle sauber zu halten.
Die Modulation der Autophagie wurde als potenzielle Therapiestrategie für Osteosarkome angesehen, und die vorherige Studie ergab, dass ATO eine signifikante antikarzinogene Aktivität aufweist.
Wu und Kollegen haben kürzlich gezeigt, dass ATO die Autophagie-Aktivität in experimentellen menschlichen Osteosarkomzellen (Zelllinie MG-63) erhöht. Interessanterweise die Blockierung der Autophagie (mit Medikamenten oder Gentechnik) verringert ATO-induzierter Zelltod, was darauf hindeutet, dass ATO den autophagischen Zelltod in MG-63-Zellen auslöst.
Wu und Kollegen folgerten: „Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass ATO den Zelltod von Osteosarkomen verursacht, indem es eine übermäßige Autophagie auslöst, die über den ROS-TFEB-Weg vermittelt wird. Die vorliegende Studie bietet einen neuen Antitumor-Mechanismus für die ATO-Behandlung bei Osteosarkomen. “
Ein Wort von Verywell
In den letzten dreißig Jahren ist APL von einer tödlich verlaufenden Krankheit zu einer hoch heilbaren Krankheit übergegangen. Behandlungsstrategien mit ATRA, Chemotherapie und in jüngerer Zeit mit ATO werden als maßgeblich für diese Fortschritte angesehen.Mit diesen Fortschritten gibt es jedoch immer noch ein „unbestimmtes Gebiet“. Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von ATO können hier in Betracht gezogen werden, obwohl die bisher mit ATO + ATRA gemeldeten Langzeitdaten günstig waren. Ein weiterer ungeklärter Bereich könnte sein, welche die bevorzugten Erhaltungstherapien im Zeitalter von ATRA / ATO sind.
