Non-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen
Zusätzlich zu den BRCA1- und BRCA2-Genmutationen umfassen einige von diesen Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Schauen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1 / BRCA2-Mutationen bei familiärem Brustkrebs sind und welche Merkmale diese häufiger aufweisen.
Erblicher Brustkrebs
Es wird derzeit angenommen, dass 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen genetisch bedingt oder familiär bedingt sind (obwohl sich diese Zahl ändern kann, wenn wir mehr darüber erfahren), aber nicht alle dieser Krebserkrankungen sind auf BRCA-Mutationen zurückzuführen.Höchstens 29 Prozent (und wahrscheinlich viel weniger) der erblichen Brustkrebserkrankungen weisen positive BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen auf, und viele Menschen führen Tests auf andere bekannte genetische Veränderungen durch.
Da die Wissenschaft hinter Erbkrebs sehr ängstlich, nicht zu verwechseln und unvollständig ist, ist es hilfreich, zunächst über die Biologie von Genmutationen zu sprechen und wie diese Veränderungen in der DNA eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen.
Vererbte vs. erworbene Genmutationen
Bei Mutationen ist es wichtig, zwischen vererbten und erworbenen Genmutationen zu unterscheiden.Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten, da diese Mutationen Veränderungen hervorrufen, die das Wachstum von Krebs fördern. Gezielte Therapien, Medikamente, die auf bestimmte Pfade im Zusammenhang mit diesen Veränderungen abzielen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs erheblich verbessert.
Erworbene Mutationen treten jedoch nicht von Geburt an auf, sondern entstehen zu jedem Zeitpunkt nach der Geburt, wenn aus einer Zelle eine Krebszelle wird. Diese Mutationen betreffen nur einige Zellen im Körper. Sie werden nicht von einem Elternteil geerbt, sondern "erworben", wenn die DNA in den Zellen durch die Umwelt oder durch die normalen Stoffwechselprozesse des Körpers geschädigt wird.
Vererbte oder Keimbahnmutationen hingegen sind genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Körperzellen. Es sind diese vererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen), die die Wahrscheinlichkeit erhöhen können, dass eine Person an Krebs erkrankt, und für das verantwortlich sind, was als erblicher oder familiärer Brustkrebs bekannt ist.
Eine Familiengeschichte mit Brustkrebs verstehen
Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko??
Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormales Gen oder eine Kombination von Genen zu Brustkrebs führen könnte, und eine kurze Diskussion der Biologie ist hilfreich, um viele der Fragen zu verstehen, z. B. warum nicht jeder, der diese Mutationen hat, an Krebs erkrankt.Unsere DNA ist ein Bauplan oder Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (z. B. die "Beschriftung" in einem bestimmten Gen), gibt es die falschen Anweisungen für die Synthese eines Proteins. Das abnormale Protein ist dann nicht in der Lage, seine übliche Arbeit zu verrichten. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, die meisten sogar nicht. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, oder "Treibermutationen" treiben das Wachstum von Krebserkrankungen an. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die, wenn sie mutiert sind, zu einem unkontrollierten Wachstum führen können, das als Krebs bezeichnet wird: Onkogene und Tumorsuppressorgene.
Einige der mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbundenen Gene sind Tumorsuppressorgene. Diese Gene kodieren für Proteine, die dazu dienen, Schäden an der DNA in Zellen (Schäden durch Toxine in der Umwelt oder normale Stoffwechselprozesse in Zellen) zu reparieren, nicht reparierbare Zellen zu eliminieren oder das Wachstum auf andere Weise zu regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.
Viele dieser Gene sind autosomal rezessiv, was bedeutet, dass jede Person eine Kopie des Gens von jedem Elternteil erbt und beide Kopien mutiert werden müssen, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht gesagt bedeutet dies, dass eine Kombination von genetischen und Umweltfaktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, damit Krebs entsteht. Hinzu kommt, dass normalerweise mehrere Mutationen auftreten müssen, damit aus einer Zelle eine Krebszelle wird.
Was es bedeutet, eine genetische Veranlagung für Krebs zu haben
Gen-Penetranz
Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße, und dies ist ein wichtiges Konzept für alle, die Gentests in Betracht ziehen, zumal viele Menschen von dem sehr hohen Risiko gehört haben, das BRCA-Mutationen mit sich bringen. Die Genpenetranz ist definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, bei denen die Erkrankung auftritt (in diesem Fall entsteht Brustkrebs)..Bei einigen Mutationen ist das Brustkrebsrisiko sehr hoch. Bei anderen kann das Risiko nur um den Faktor 1,5 erhöht werden. Dies ist wichtig zu verstehen, wenn über mögliche Präventionsoptionen gesprochen wird.
Epigenetik
Ein weiteres wichtiges Konzept, das für das Verständnis von Genetik und Krebs wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um es hier im Detail zu untersuchen, ist das der Epigenetik. Wir haben erfahren, dass Veränderungen in der DNA, die keine Veränderungen in den Basenpaaren (Nukleotiden) oder den "Buchstaben", die für ein Protein kodieren, beinhalten, für die Entstehung von Krebs ebenso wichtig sein können. Mit anderen Worten, anstelle von strukturellen Veränderungen im Rückgrat der DNA kann es molekulare Veränderungen geben, die die Art und Weise verändern, wie die Botschaft gelesen oder ausgedrückt wird.Non-BRCA-Genmutationen
BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Abnormalität im Zusammenhang mit Brustkrebs. Es ist jedoch klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familienanamnese für Brustkrebs prädisponiert sind und einen negativen Test durchführen.Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen ausmachen. Selbst wenn weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen getestet wurden, waren nur 4 bis 11 Prozent der Frauen positiv. Mit anderen Worten, 64 bis 86 Prozent der Frauen, bei denen der Verdacht auf erblichen Brustkrebs besteht, waren sowohl für BRCA-Mutationen als auch für 20 bis 40 andere Frauen negativ.
Familiärer Brustkrebs ohne BRCA1 / BRCA2
Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit erblichem Brustkrebs zusammenhängen. Es wird angenommen, dass diese (und andere noch unentdeckte) Mutationen für 70 bis 90 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, bei denen BRCA-Genmutationen negativ getestet wurden. Das Akronym BRCAX wurde geprägt, um diese anderen Mutationen zu beschreiben, die für nicht BRCA1-BRCA2-verwandten familiären Brustkrebs stehen.72 Genetische Mutationen im Zusammenhang mit erblichem Brustkrebs Die folgenden genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, der Höhe des damit verbundenen Risikos, der Art des Brustkrebses, mit dem sie in Verbindung gebracht werden, und anderen mit den Mutationen verbundenen Krebsarten.
Die meisten dieser Brustkrebsarten haben ähnliche Merkmale (wie Krebsart, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) wie nicht erbliche oder sporadische Brustkrebsarten, es gibt jedoch Ausnahmen. Zum Beispiel sind einige Mutationen stärker mit dreifach negativem Brustkrebs assoziiert, einschließlich Mutationen in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, und RAD51D.
Variabilität innerhalb von Mutationen
Nicht alle Menschen mit den folgenden Genmutationen sind gleich. Im Allgemeinen gibt es Hunderte von Möglichkeiten, wie diese Gene mutiert werden. In einigen Fällen produziert das Gen Proteine, die das Tumorwachstum unterdrücken, aber die Proteine funktionieren nicht so gut wie das normale Protein. Bei anderen Mutationen wird das Protein möglicherweise überhaupt nicht produziert.BRCA (Ein kurzer Rückblick zum Vergleich)
BRCA-1-Genmutationen und BRCA-2-Genmutationen sind beide mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs sowie einigen anderen Krebsarten verbunden, obwohl sich die beiden in diesem Risiko etwas unterscheiden.Durchschnittlich 72 Prozent der Frauen mit BRCA1-Mutationen und 69 Prozent mit mutierten BRCA2-Genen erkranken im Alter von 80 Jahren an Brustkrebs.
Darüber hinaus können sich die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebsarten unterscheiden. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-Mutationen ist mit höherer Wahrscheinlichkeit dreifach negativ. Etwa 75 Prozent sind Östrogenrezeptor-negativ und es ist auch weniger wahrscheinlich, dass sie HER2-positiv sind. Es ist auch wahrscheinlicher, dass sie einen höheren Tumorgrad aufweisen. Brustkrebserkrankungen bei Frauen mit BRCA2-Mutationen ähneln im Gegensatz dazu Krebserkrankungen bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträger sind.
ATM-Gen (ATM-Serin / Threonin-Kinase)
Das ATM-Gen kodiert für Proteine, die dabei helfen, die Wachstumsrate von Zellen zu kontrollieren. Sie helfen auch bei der Reparatur beschädigter Zellen (Zellen, die DNA-Schäden durch Toxine erlitten haben), indem sie Enzyme aktivieren, die diesen Schaden reparieren.Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens haben, haben ein ungewöhnliches autosomal-rezessives Syndrom, das als Ataxie-Teleangiektasie bekannt ist. Bei der Ataxie-Teleangiektasie erhöhen die defekten Proteine nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen auch dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Störung führt.
Menschen mit nur einer mutierten Kopie des Gens (ungefähr 1 Prozent der Bevölkerung) haben ein 20- bis 60-prozentiges Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.
Man geht davon aus, dass Menschen mit dieser Mutation in einem frühen Alter für Brustkrebs prädisponiert sind und an beidseitigem Brustkrebs erkranken.
Brustkrebsvorsorgeuntersuchungen mit Brust-MRT werden ab dem 40. Lebensjahr empfohlen. Frauen möchten möglicherweise eine vorbeugende Mastektomie in Betracht ziehen. Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen auch für Schilddrüsen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponiert zu sein und sind strahlungsempfindlicher.
PALB2
Mutationen im PALB2-Gen sind auch eine wichtige Ursache für erblichen Brustkrebs. Das Gen PALB2 kodiert für ein Protein, das in Verbindung mit dem BRCA2-Protein zur Reparatur beschädigter DNA in Zellen dient. Insgesamt liegt das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs mit einer PALB2-Mutation bei bis zu 58 Prozent, obwohl dies je nach Alter variieren kann. Das Risiko liegt bei Frauen unter 40 Jahren beim 8- bis 9-fachen, bei Frauen über 60 Jahren beim 5-fachen des Durchschnitts.Unter denen, die eine Kopie des Gens tragen, erkranken 14 Prozent im Alter von 50 und 35 Prozent im Alter von 70 Jahren an Brustkrebs (weniger als bei BRCA-Mutationen)..
Menschen mit einer PALB2-Mutation, die an Brustkrebs erkranken, haben möglicherweise ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.
Menschen, die 2 Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, leiden an einer Fanconi-Anämie, die durch eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Thrombozyten gekennzeichnet ist.
CHEK2
Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das bei Schäden an der DNA aktiviert wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.Das Lebenszeitrisiko für Träger von CHEK2-Verkürzungsmutationen beträgt 20 Prozent für eine Frau ohne betroffenen Verwandten, 28 Prozent für eine Frau mit einem Verwandten zweiten Grades, 34 Prozent für eine Frau mit einem Verwandten ersten Grades und 44 Prozent für eine Frau mit einer betroffenen Verwandten ersten und zweiten Grades.
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen erhöht das Gen das Risiko für Darmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphome.
CDH1
Mutationen in CDH1 verursachen einen Zustand, der als erbliches Magenkrebs-Syndrom bekannt ist.Menschen, die dieses Gen erben, haben ein Lebenszeitrisiko von bis zu 80 Prozent für die Entwicklung von Magenkrebs und bis zu 52 Prozent für die Entwicklung von lobulärem Brustkrebs.
Das Gen kodiert für ein Protein (epitheliales Cadherin), das hilft, dass Zellen aneinander haften (einer der Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen besteht darin, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien nicht haben, die sie aneinander haften lassen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, metastasieren mit höherer Wahrscheinlichkeit.
PTEN
Mutationen im PTEN-Gen sind eine der häufigsten Mutationen im Tumorsuppressor-Gen. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren, und hilft auch, dass Zellen zusammenhalten.Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass Krebszellen von einem Tumor abbrechen und metastasieren. PTEN ist sowohl mit dem PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom als auch mit dem Cowden-Syndrom assoziiert.
Frauen mit einer PTEN-Mutation haben ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von bis zu 85 Prozent und ein erhöhtes Risiko für gutartige Brustveränderungen wie fibrocystic disease, Adenosis und intraductal papillomatosis.
Die Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Uterusmyome), Schilddrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Melanom und Prostatakrebs verbunden.
Nicht krebsbedingte Symptome sind große Köpfe (Makrozephalie) und die Neigung zur Bildung von gutartigen Tumoren, die als Hamartome bekannt sind.
STK11
Mutationen in STK11 sind mit einer genetischen Erkrankung verbunden, die als Peutz-Jegher-Syndrom bekannt ist. STK11 ist ein Tumorsuppressorgen, das am Zellwachstum beteiligt ist.Zusätzlich zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko (mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 50 Prozent) birgt das Syndrom ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten, darunter Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und vieles mehr.
Nicht krebsbedingte Zustände, die mit der Mutation verbunden sind, umfassen nicht krebsbedingte Polypen im Verdauungstrakt und Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und im Mundinneren und mehr. Brustkrebsvorsorgeuntersuchungen werden häufig für Frauen ab 20 Jahren und häufig mit MRT mit oder ohne Mammographie empfohlen.
TP53
Das TP53-Gen kodiert für Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.Diese Mutationen treten bei Krebserkrankungen sehr häufig auf erworben Mutationen im p53-Gen treten bei rund 50 Prozent der Krebserkrankungen auf.
Erbliche Mutationen sind seltener und gehen mit Zuständen einher, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (das ein geringeres Krebsrisiko aufweist) bekannt sind. Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, erkranken im Alter von 60 Jahren an Krebs und sind zusätzlich zu Brustkrebs anfällig für Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs, Leberkrebs, Hirntumoren, Leukämie und mehr. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen Primärkrebs entwickeln.
Man geht davon aus, dass etwa 1 Prozent der Fälle von erblichem Brustkrebs auf vererbte Mutationen im p53-Gen zurückzuführen sind. Mit der Mutation verbundene Brustkrebserkrankungen sind häufig HER2-positiv und weisen einen hohen Tumorgrad auf.
Lynch-Syndrom
Das Lynch-Syndrom oder das hereditäre Nicht-Polyposis-Kolorektalkarzinom sind mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, darunter PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM.Insbesondere bei PMS2 wurde das Brustkrebsrisiko verdoppelt. Das Gen fungiert als Tumorsuppressorgen und kodiert für ein Protein, das beschädigte DNA repariert.
Zusätzlich zu Brustkrebs bergen diese Mutationen ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, Eierstocks, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Nieren und des Gehirns.
Andere Mutationen
Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einhergehen, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft weitere entdeckt werden. Einige davon sind:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Brustkrebs und Gentests
Derzeit sind Tests für BRCA-Genmutationen sowie für die Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 verfügbar, wobei dieser Bereich voraussichtlich erweitert wird dramatisch in naher Zukunft.Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Zum Beispiel, wer könnte erblichen Brustkrebs haben und wer sollte getestet werden? Was sollten Sie tun, wenn Sie einen positiven Test auf eines dieser Gene durchführen??
Im Idealfall sollten Tests nur unter Anleitung und mithilfe eines genetischen Beraters durchgeführt werden. Dafür gibt es zwei Gründe.
Eine davon ist, dass es verheerend sein kann, zu erfahren, dass Sie eine Mutation tragen, die Ihr Risiko erhöhen kann, und dass die Anleitung einer Person, die sich der empfohlenen Behandlung und Untersuchung bewusst ist, von unschätzbarem Wert ist.
Wie bereits erwähnt, weisen einige Mutationen ein hohes Risiko und andere ein viel geringeres Risiko auf. Einige Mutationen sind möglicherweise früher im Leben von größerer Bedeutung (z. B. in den Zwanzigern), während andere möglicherweise kein frühes Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen dabei helfen, herauszufinden, was derzeit im Hinblick auf das Screening auf Ihre bestimmte Mutation empfohlen wird, und dabei alle anderen Risikofaktoren berücksichtigen, die Sie möglicherweise haben.
Der andere Grund, warum genetische Beratung so wichtig ist, besteht darin, dass Sie möglicherweise ein erhebliches Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, anhand Ihrer Familienanamnese festzustellen, ob Sie trotz negativer Tests ein hohes Risiko tragen, und das Screening entsprechend planen.
Gentests für Brustkrebs
Unterstützung für erblichen Brustkrebs
Genauso wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung benötigen, brauchen diejenigen, die Gene tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich speziell darauf konzentrieren, Menschen in dieser Situation zu unterstützen.Eine Organisation, FORCE, die Abkürzung für Facing Our Risk of Cancer Empowered, bietet eine Hotline, ein Message Board und Informationen für diejenigen, die mit Erbkrebs konfrontiert sind.
Andere Organisationen und Unterstützungsgemeinschaften stehen zur Verfügung, um Menschen bei der Bewältigung von Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose von erblichem Brustkrebs zu unterstützen.
Der Begriff "Previvor" wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Veranlagung für Brustkrebs überleben. Wenn Sie mit dieser Situation konfrontiert sind, sind Sie nicht allein. Mit dem Hashtag #previvor können Sie viele andere auf Twitter und in anderen sozialen Medien finden.
