Vitrakvi (Larotrectinib) für Krebs bei Erwachsenen und Kindern
Etwa 1 Prozent der soliden Tumoren (aber bis zu 60 Prozent einiger Tumoren bei Kindern) enthalten eine genetische Veränderung, die als Fusion von neutrophischen Rezeptorkinasen (NTRK) bezeichnet wird. Larotrectinib ist ein selektiver Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) -Hemmer, der die Wirkung von NTRK-Fusionsproteinen blockiert, die zu unkontrolliertem TRK-Signal und Tumorwachstum führen. Neben den Vorteilen sind die Nebenwirkungen im Vergleich zu vielen anderen Krebstherapien häufig mild.
Verwendet
Vitrakvi ist angezeigt für Erwachsene und Kinder, bei denen die Fusion des NTRK-Gens ohne eine bekanntermaßen erworbene Resistenzmutation vorliegt, die entweder an metastasierendem oder lokal fortgeschrittenem Krebs leiden (für die eine Operation entstellend wäre) und für die es keine zufriedenstellenden alternativen Therapien gibt (oder wenn das NTRK-Gen fusioniert wurde) Krebs ist nach diesen Behandlungen fortgeschritten).Die Diagnose der Genfusion kann bei der Sequenzierung der nächsten Generation gestellt werden (siehe unten). Es ist dieser spezifische genetische "Fingerabdruck", der bestimmt, wer auf das Medikament anspricht, was Vitrakvi zu einer gezielten Krebstherapie macht.
Arten von Krebs
Während durchschnittlich 1 Prozent der soliden Tumore NTRK-Fusionsproteine enthalten, kann die Inzidenz des Fusionsgens bei einigen seltenen Tumortypen, wie z. B. infantilen Fibrosarkomen und Speicheldrüsentumoren, bis zu 60 Prozent oder mehr betragen. Während ein Prozent wie eine kleine Zahl erscheint, wurde das Fusionsgen in einer Vielzahl von Tumorarten gefunden, die eine große Anzahl von Menschen repräsentieren.In den Studien, die zur Zulassung führten, umfassten Krebsarten, die mit Larotrectinib behandelt wurden (und wie oft sie behandelt wurden), eine Vielzahl verschiedener Tumoren.
Wie wird es benutzt?
Vitrakvi wird zweimal täglich entweder als Kapseln oder als Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die Erwachsenendosis beträgt 100 mg zweimal täglich, und dies wird fortgesetzt, bis ein Tumor fortschreitet oder Nebenwirkungen die Behandlung begrenzen.Studien
Vitrakvi wurde als Ergebnis von drei klinischen Studien bei Erwachsenen und Kindern zugelassen, die eine deutliche Wirksamkeit zeigten.Eine Studie wurde in veröffentlicht Das New England Journal of Medicine schaute sich 55 Erwachsene und Kinder im Alter von 4 Monaten bis 76 Jahren an. In dieser Studie betrug die Rücklaufquote 75 Prozent (durch eine unabhängige radiologische Untersuchung) und 80 Prozent nach Angaben des Antwortermittlers. Es ist noch nicht bekannt, wie lange die Reaktion andauern wird, da die mediane Reaktionsdauer (die Zeitspanne, nach der 50 Prozent der Krebserkrankungen fortgeschritten wären und 50 Prozent noch kontrolliert würden) nach 8,3 Monaten der Nachsorge nicht erreicht wurde.
Der Grad der Remission variierte mit 13 Prozent vollständigen Remissionen, 62 Prozent teilweisen Remissionen und 9 Prozent mit stabiler Erkrankung. Mehr als die Hälfte der Menschen blieb nach einem Jahr ohne Progression.
Als das Medikament zum ersten Mal angewendet wurde, betrug die mittlere Zeit, bevor ein Ansprechen erkennbar war, 1,8 Monate.
Während Reaktionen wie diese für manche nicht besonders wichtig klingen, ist es wichtig zu beachten, dass sie sich von herkömmlichen Behandlungen wie der Chemotherapie unterscheiden. Mit der Chemotherapie würden die meisten Menschen etwa 6 Monate brauchen, um bei fortgeschrittenem Krebs Fortschritte zu machen.
Pädiatrische Studie
Eine weitere Studie erschien in Lancet Oncology Untersuchte die Wirksamkeit von Larotrectinib bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 1 Monat und 21 Jahren und stellte eine Ansprechrate von 90 Prozent bei Kindern mit Tumoren mit dem Fusionsgen fest.Dies war insofern bemerkenswert, als diese Kinder alle metastasierte oder lokal fortgeschrittene solide Tumoren oder Tumoren des Gehirns / Rückenmarks hatten, die entweder fortgeschritten waren, einen Rückfall erlitten oder auf die derzeit verfügbaren Therapien überhaupt nicht angesprochen hatten.
Kinder, die behandelt wurden, aber nicht über das Fusionsgen verfügten, zeigten keine objektive Reaktion.
Während die meisten untersuchten Personen metastasierte Tumoren hatten, hatten zwei der Kinder ein nicht metastasiertes, aber lokal fortgeschrittenes infantiles Fibrosarkom, bei dem eine konventionelle Therapie zum Verlust eines Gliedes führen würde. Die Tumoren bei diesen Kindern schrumpften so weit, dass sie mit kurativer Absicht gliedmaßenschonend operiert werden konnten, und blieben nach 6 Monaten Nachsorge krebsfrei.
Derzeit laufen mehrere vom National Cancer Institute unterstützte klinische Studien, in denen das Medikament und seine Auswirkungen auf verschiedene Arten und Stadien von Krebs weiter untersucht werden.
Wie Gene mutieren
Gezielte Therapien sind Medikamente, die auf bestimmte Pfade oder Rezeptoren abzielen, die ein Krebs zum Wachsen verwendet. Diese Therapien unterscheiden sich von Chemotherapeutika (Medikamenten zur Eliminierung sich schnell teilender Zellen) darin, dass sie spezifisch auf Krebs abzielen. Aus diesem Grund haben gezielte Therapien häufig weniger Nebenwirkungen als eine Chemotherapie.Gene
Unsere DNA besteht aus Chromosomen und auf diesen Chromosomen befinden sich Tausende von Genen. Gene können als "Code" betrachtet werden, mit dem alles von der Augenfarbe bis zu Proteinen, die am Wachstum von Zellen beteiligt sind, erzeugt wird.Mutationen
In Mutationen können verschiedene "Buchstaben" eingefügt, gelöscht oder neu angeordnet werden, sodass dieser Code eine falsche Meldung zur Herstellung eines Proteins enthält. In Fusionsgenen ist ein Teil eines Gens mit einem anderen Gen fusioniert. Es gibt zwei Arten dieser genetischen Veränderungen, die mit Krebs verbunden sind:- vererbte oder Keimbahnmutationen, bei denen es sich um abnormale Gene handelt, mit denen eine Person geboren wird. Einige davon können jemanden für die Entstehung von Krebs prädisponieren. (Ein Beispiel sind die BRCA-Genmutationen, die mit Brustkrebs assoziiert sind.)
- erworbene oder somatische Mutationen, bei denen es sich um Veränderungen handelt, die nach der Geburt als Reaktion auf krebserzeugende Umwelteinflüsse oder einfach aufgrund der normalen Stoffwechselprozesse von Zellen auftreten. Wenn genetische Veränderungen in den Genen auftreten, die für Proteine kodieren, um das Wachstum von Krebszellen (Treibermutationen) zu kontrollieren, kann sich ein Krebs entwickeln.
Krebsgene
Mutationen in zwei Arten von Genen können zur Entstehung von Krebs führen (und häufig sind genetische Veränderungen in beiden vorhanden).Zwei Arten von Genen, die zu Krebs führen
- Tumorsuppressor-Gene
- Onkogene
Onkogene sind oft autosomal dominant und am Wachstum und der Teilung von Zellen beteiligt. Wenn diese Gene abnormal sind, können sie als steuernde Proteine dargestellt werden, die auf das Beschleunigungselement eines Autos drücken (um die Zellteilung aufrechtzuerhalten), ohne jemals anzuhalten.
Wirkungsweise
Während viele gezielte Therapien auf bestimmte Mutationen in Krebszellen abzielen (die anschließend für abnormale Proteine kodieren), zielt Vitrakvi auf Proteine ab, die aus einer Fusion des Gens der neurotrophen Rezeptortyrosinkinase (NTRK) hervorgehen.Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) sind eine Gruppe von Signalproteinen, die am Wachstum von Zellen beteiligt sind. Wenn die Gene, die diese Proteine herstellen, abnormal mit einem anderen Gen fusioniert sind, kann das Gen "eingeschaltet" werden, was zu Signalen führt, die das Wachstum eines Krebses verursachen.
Larotrectinib kann diese abnormalen Signale hemmen, so dass der Krebs nicht mehr wächst. Derzeit wird Larotrectinib als einziger selektiver TRK-Hemmer untersucht.
Präzisionsmedizin
Medikamente wie Vitrakvi (Larotrectinib) sind ein wichtiger Bestandteil der sogenannten Präzisionsmedizin. Präzisionsmedizin ist ein Ansatz, der bestimmte Informationen über den Tumor einer Person (wie die oben diskutierten genetischen Veränderungen) untersucht, um Krebs zu diagnostizieren und zu behandeln. Dies steht im Gegensatz zu dem "One-Size-Fits-All" -Ansatz zur Behandlung von Krebs anhand des Zelltyps allein.Die Anzahl der Krebspatienten, die möglicherweise von der Präzisionsmedizin profitieren, variiert je nach Tumortyp. Es wird jedoch geschätzt, dass alle kombinierten Präzisionsmedikamente (einschließlich Larotrectinib) derzeit bei bis zu 40 bis 50 Prozent der Gesamtpatienten wirken.
Die Behandlungsoptionen für Präzisionsmedikamente werden in der Regel auf der Grundlage des Tumortyps bewertet. Dies ändert sich jedoch gerade. Keytruda (Pembrolizumab) war das erste Präzisionsmedikament, das bei Krebstypen angewendet wurde, und jetzt ist Larotrectinib das zweite.
Molekulares Profiling
Um zu wissen, ob jemand mit Krebs von Präzisionsmedizin profitiert, ist es wichtig, nicht nur den Typ oder Subtyp des Krebses zu kennen, sondern auch die zugrunde liegenden molekularen und genetischen Veränderungen, die vorliegen. Beispielsweise wird die molekulare Untersuchung (Gen-Profilerstellung) von Lungenkrebs heute für die Mehrheit der Menschen empfohlen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde (alle, die nichtkleinzelligen Lungenkrebs haben)..Sequenzierung der nächsten Generation
Während Tests auf spezifische Genmutationen für spezifische Krebsarten durchgeführt werden können, erfordert der Nachweis genetischer Veränderungen in Tumoren wie dem NTRK-Fusionsgen eine Sequenzierung der nächsten Generation. Dieser Test ist viel umfassender und sucht nach Mutationen, Genamplifikation und Fusionen (wie z. B. TRK-Fusionen), auf die aktuelle Medikamente möglicherweise abzielen.Das NTRK-Fusionsgen wurde in den 1980er Jahren gefunden, aber erst als Sequenzierung der nächsten Generation zur Verfügung stand, konnten Wissenschaftler das Vorhandensein dieses Gens bei verschiedenen Krebsarten testen.
Veränderungen wie das NTRK-Fusionsgen werden als "tumoragnostisch" bezeichnet, was bedeutet, dass sie bei vielen verschiedenen Krebsarten auftreten können.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Krebsbehandlung sind vielen bekannt, insbesondere im Zusammenhang mit der Chemotherapie. Glücklicherweise waren die Nebenwirkungen von Larotrectinib relativ gering und mild. Nebenwirkungen werden auf einer Skala von 1 bis 5 eingestuft, wobei 5 die schlechteste ist. In Studien hatten 93 Prozent der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 1 oder 2, 5 Prozent hatten Symptome vom Grad 3 und es wurden keine Effekte vom Grad 4 oder 5 festgestellt.Noch wichtiger ist, dass nicht eine einzige Person aufgrund von Nebenwirkungen die Einnahme von Medikamenten abbrechen musste und nur 13 Prozent aus diesem Grund eine Dosisreduktion benötigten. Sogar wenn die Dosis für diese Leute verringert wurde, war die Droge nicht weniger wirkungsvoll.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren:
- Anämie (17 bis 22 Prozent)
- Erhöhte Leberfunktionstests (22 bis 44 Prozent)
- Gewichtszunahme (4 Prozent)
- Erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen (21 Prozent)
Erworbener Widerstand
Resistenzen sind der Grund, warum die meisten Krebserkrankungen während einer Behandlung wie einer gezielten Therapie fortschreiten. 11 Prozent der untersuchten Personen entwickelten Resistenzen, die zum Fortschreiten der Krankheit führten.Es wird vermutet, dass Resistenzen meist auf erworbene Mutationen zurückzuführen sind, die die NTRK verändern, und hoffentlich (wie wir bei mehreren anderen gezielten Therapien gesehen haben) werden Medikamente der zweiten und dritten Generation in dieser Kategorie für diejenigen entwickelt, die auf Resistenzen stoßen.
Kosten
Die Kosten für Larotrectinib sind wie bei den zuletzt zugelassenen Krebsmedikamenten erheblich. Es ist schwierig, dieses Medikament zu preisen, zumal es kein vergleichbares zeitgemäßes Medikament gibt.Es ist wichtig, dass Sie sich bei Ihrem Arzt erkundigen, welche Behandlungen von Ihrer Versicherung abgedeckt werden.
Ein Wort von Verywell
Vitrakvi (Larotrectinib) ist insofern einzigartig, als es gegen viele verschiedene Krebsarten wirken kann, um die Bedürfnisse einer unterschiedlichen Bevölkerungsgruppe zu befriedigen. Es scheint auch für einige seltene Tumortypen wie das Fibrosarkom bei Säuglingen eine bisher nicht sichtbare Wirksamkeit zu bieten.Mit der Präzisionsmedizin können Ärzte Krebserkrankungen behandeln, die auf molekularen Unterschieden in den Tumoren beruhen, nicht nur auf den unter dem Mikroskop sichtbaren Zellen. Für diejenigen, die frustriert sind, wie lange die Erforschung und Entwicklung neuer Krebsmedikamente dauert, ist Larotrectinib ein Prototyp eines Arzneimittels, das schnell bei denjenigen angekommen ist, die durch eine bahnbrechende Bezeichnung und eine beschleunigte Zulassung davon profitieren könnten.
Was ist Präzisionsmedizin?
