Wer profitiert wahrscheinlich von der Blockade des Immunkontrollpunkts?

Die Idee, das eigene Immunsystem zur Krebsbekämpfung einzusetzen, ist nicht neu, aber die Umsetzung dieses Konzepts in die medizinische Praxis war ein harter Kampf.
Die gute Nachricht ist, dass mit dem jüngsten Erfolg von Medikamenten, den sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmern, die Immuntherapie zur Behandlung von Krebs wiederbelebt wurde. Zusätzlich zur Entwicklung von mehr Immun-Checkpoint-Hemmern suchen Forscher nach Wegen, um die besten Kandidaten für solche Medikamente besser zu identifizieren.
Mit anderen Worten, Experten möchten herausfinden, welche Patienten am wahrscheinlichsten von dieser Art der Immuntherapie profitieren, dh deren Krebs durch diese Behandlung am wahrscheinlichsten schrumpft oder sogar verschwindet.
Die Antworten sind nicht einfach, daher lohnt es sich, sich etwas Zeit zu nehmen, um die Grundlagen dieser fortschreitenden Forschung zu verstehen.

Reaktion auf die Blockade des Immun-Checkpoints: Biomarker

Die Forscher untersuchen Möglichkeiten, um festzustellen, welche Immuntherapien für jeden Patienten am effektivsten sind. Idealerweise möchte ein Onkologe (ein auf die Behandlung von Krebs spezialisierter Arzt) die Krebszellen einer Person auf einen Biomarker (oder mehrere Biomarker) testen..
Diese Biomarker sagen die Wahrscheinlichkeit voraus, dass eine Person auf eine bestimmte Immuntherapie anspricht. Auf diese Weise werden Zeit und das Potenzial für Nebenwirkungen nicht für ein Medikament verschwendet, von dem bereits bekannt ist, dass es für diese Art von Krebszellen weniger wirksam ist.
Drei Beispiele für Krebs-Biomarker, die dazu beitragen können, die Reaktion einer Person auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen, sind:

• PD-L1-Expression (ob Zellen innerhalb eines Tumors ein Protein exprimieren, das als programmierter Todesligand 1 bezeichnet wird)
• Mutationslast (ob Zellen innerhalb eines Tumors hohe Raten genetischer Mutationen aufweisen)
• Fehlpaarungsreparaturstatus (ob Zellen innerhalb eines Tumors eine fehlende oder fehlerhafte Fehlpaarungsreparatur aufweisen)

Lassen Sie uns diese drei Biomarker genauer untersuchen. Auf diese Weise können Sie einen Teil der Wissenschaft verstehen, warum ein Immunsystem-Checkpoint-Hemmer bei einer Person und nicht bei einer anderen Person wirkt.
PD-L1-Expression
PDL-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert wird. Ziel ist es, das Immunsystem dazu zu bringen, zu glauben, dass diese Krebszellen gesund oder "gut" sind. Auf diese Weise vermeidet der Tumor einen Angriff des Immunsystems - eine hinterhältige, aber raffinierte und ausweichende Taktik.
Mittlerweile gibt es jedoch Medikamente, die PD-L1 blockieren. Auf diese Weise wird der Krebs vom Immunsystem erkannt, weil die Krebszellen sozusagen ihre Maske verloren haben. Medikamente, die PD-L1 blockieren, werden als Checkpoint-Hemmer des Immunsystems bezeichnet und umfassen:

• Tecentriq (Atezolizumab): Blockiert PD-L1
• Bavencio (Avelumab): Blockiert PD-L1
• Imfinzi (Durvalumab): Blockiert PD-L1

Diese Medikamente waren hilfreich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Krebsarten wie Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Merkel-Zell-Hautkrebs.
Es gibt auch Immun-Checkpoint-Hemmer, die PD-1 blockieren (das an PD-L1 bindet und auch von Krebszellen exprimiert werden kann). Dazu gehören:

• Opdivo (Nivolumab): Blockiert PD-1
• Keytruda (Pembrolizumab): Blockiert PD-1

Die Forschung zeigt, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Krebsarten wie Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs und Hodgkin-Lymphom nützlich sind.
Bei der Suche nach Biomarkern, die die Wahrscheinlichkeit bestimmen, dass eine Person auf eines der oben genannten Medikamente anspricht, haben Forscher damit begonnen, Krebszellen auf PD-L1 zu testen. Während die Forschung zeigt, dass die PD-L1-Expression derjenige Faktor ist, der am engsten mit der Reaktion auf einen PD-L1- oder PD-1-Blocker zusammenhängt, muss noch mehr Forschung betrieben werden.
Mit anderen Worten, die PD-L1-Expression allein ist möglicherweise kein ausreichender Indikator dafür, ob der Krebs einer Person mit einem der oben genannten Medikamente schrumpft oder verschwindet. Es ist kein perfekter Biomarker, aber bisher ein guter.
Mutationslast
Neben der PD-L1-Expression auf Krebszellen haben die Forscher den Zusammenhang zwischen der Mutationslast eines Tumors und seiner Reaktion auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor untersucht.
Um zu verstehen, was eine Mutationslast ist, muss man zunächst verstehen, was eine Mutation ist und wie sich diese auf Krebs auswirkt.
Was ist eine Mutation??
Eine Mutation ist eine Änderung der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Mutationen können erblich (dh von Ihren Eltern weitergegeben) oder erworben sein.
Bei erworbenen Mutationen ist die Mutation nur in den somatischen Zellen vorhanden (alle Zellen im Körper, aber die Ei- und Samenzellen), so dass sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können. Erworbene Mutationen können durch Umwelteinflüsse wie Sonnenschäden oder Rauchen oder durch einen Fehler auftreten, der auftritt, wenn die DNA einer Zelle sich selbst kopiert (sogenannte Replikation)..
Wie in normalen Zellen treten erworbene Mutationen auch in Krebszellen auf, und bestimmte Krebsarten weisen eine höhere Mutationsrate auf als andere. Beispielsweise sind zwei Krebstypen mit einer hohen Anzahl von somatischen Mutationen Lungenkrebs, wenn sie Zigarettenrauch ausgesetzt sind, und Melanom, wenn sie der Sonne ausgesetzt sind.
Was ist eine hohe Mutationslast??
Es gibt Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass Tumore mit hoher Rate an somatischen Mutationen (höhere Mutationslast) eher auf Inhibitoren des Immun-Checkpoints ansprechen als Tumore mit geringerer Rate an genetischen Mutationen.
Dies ist sinnvoll, da ein Tumor mit mehr Mutationen theoretisch für das Immunsystem einer Person besser erkennbar wäre. Mit anderen Worten, es ist schwer, sich bei all diesen Gensequenz-Anomalien zu verstecken.
Tatsächlich entstehen aus diesen neuen Gensequenzen neue tumorspezifische Proteine, die als Neoantigene bezeichnet werden. Es sind diese Neoantigene, die hoffentlich vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden (als immunogene Krebsneoantigene bezeichnet, weil sie eine Immunantwort hervorrufen)..

Nicht übereinstimmender Reparaturstatus

Der menschliche Körper durchläuft einen ständigen Reparaturprozess zur Behebung von DNA-Fehlern, die während der Zellreplikation auftreten. Dieser Vorgang zur Reparatur von DNA-Fehlern wird als Fehlpaarungsreparatur bezeichnet.
Forschungen zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben ergeben, dass der Status einer fehlenden Übereinstimmung zur Reparatur verwendet werden kann, um die Reaktion einer Person auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Insbesondere können Tumore, bei denen die Reparatur der Nichtübereinstimmung nicht funktioniert (dh beide Kopien des Reparaturgens für die Nichtübereinstimmung sind mutiert oder zum Schweigen gebracht), keine DNA-Fehler reparieren.
Wenn Krebszellen eine verminderte Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden haben, können sie viele Mutationen ansammeln, die sie für das Immunsystem erkennbar machen. Mit anderen Worten, sie unterscheiden sich zunehmend von normalen (nicht krebsartigen) Zellen.
Untersuchungen haben gezeigt, dass Krebserkrankungen mit Mängeln bei der Fehlpaarung und Reparatur viele weiße Blutkörperchen enthalten, die den Blutkreislauf verlassen haben, um in den Tumor einzudringen. Dies ist ein Zeichen für eine robuste Immunantwort und ein Hinweis darauf, dass dieser Krebs viel anfälliger für Immuntherapien ist.
Dies steht im Gegensatz zu fehlpaarungsreparierten Krebserkrankungen, die nur eine geringe Infiltration von Tumoren mit weißen Blutkörperchen aufweisen.

Krebs und das Immunsystem: Eine komplexe Wechselwirkung

Das Aufkommen von Immuntherapien, die auf Checkpoint-Proteine ​​abzielen, hat denjenigen, die Krebs behandeln und aushalten, Aufregung und Hoffnung gebracht. Angesichts des unvollständigen Biomarkers für die PD-L1-Expression müssen jedoch andere zuverlässige Biomarker identifiziert und untersucht werden. Während die Mutationslast und die DNA-Reparatur-Fehlpaarung gute Starts sind, müssen die Tests für die Verwendung bei Patienten noch validiert werden.
Damit wird die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person auf eine bestimmte Immuntherapie anspricht, wahrscheinlich durch eine Analyse mehrerer Arten von Daten bestimmt - sozusagen des genetischen Profils des Tumors.

Ein Wort von Verywell

Abschließend ist es wichtig, dass Sie sich nicht zu sehr mit den hier vorgestellten komplexen Details abfinden.
Bitte haben Sie Verständnis dafür, dass Immun-Checkpoint-Hemmer, obwohl sie vielversprechend und äußerst aufregend sind, nur von der FDA zugelassen sind, um bestimmte Krebsarten und -stadien zu behandeln. Sie können oder können nicht die Antwort für Sie oder einen geliebten Menschen sein, zeigen aber enorme Fortschritte bei der Entwicklung neuer Therapien für Krebs. Bleiben Sie auf jeden Fall hoffnungsvoll und setzen Sie Ihre robuste Reise fort.