Eine Untersuchung der Cholesterinhypothese
Seit Jahrzehnten fordern Experten von uns, unsere Ernährung so zu ändern, dass der Cholesterinspiegel gesenkt wird, und Pharmaunternehmen haben mehrere Milliarden Dollar für die Entwicklung von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels ausgegeben. Die Cholesterinhypothese hat sich nicht nur bei Ärzten und im medizinisch-industriellen Komplex, sondern auch in der Bevölkerung insgesamt festgesetzt.
Es mag also überraschen zu hören, dass viele Lipidexperten und Kardiologen nun die Frage stellen, ob die Cholesterinhypothese doch wahr ist. Während die Debatte unter Fachleuten über die Cholesterinhypothese größtenteils hinter den Kulissen und nicht im öffentlichen Raum stattgefunden hat, mindert dies nicht die Energie und Leidenschaft des Arguments. Trotz der öffentlichen Äußerungen einiger prominenter Experten ist die Cholesterin-Hypothese eindeutig keine "festgelegte Wissenschaft".
Die Cholesterin-Hypothese
Die Cholesterinhypothese basiert auf zwei wichtigen Beobachtungen. Erstens haben Pathologen vor langer Zeit gezeigt, dass Cholesterinablagerungen ein Hauptbestandteil atherosklerotischer Plaques sind. Zweitens haben epidemiologische Studien - insbesondere die Framingham-Herzstudie - gezeigt, dass Menschen mit einem hohen Cholesterinspiegel im Blut ein signifikant höheres Risiko für nachfolgende Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.In den 1990er Jahren zeigten randomisierte klinische Studien, dass ausgewählte Gruppen von Menschen mit erhöhten Cholesterinspiegeln verbesserte klinische Ergebnisse erzielten, wenn ihre LDL-Cholesterinspiegel mit Statinen gesenkt wurden. Für viele Experten haben diese Studien die Cholesterin-Hypothese ein für alle Mal bewiesen.
Neue Fragen zur Cholesterinhypothese
In den vergangenen Jahren wurde die Cholesterinhypothese jedoch ernsthaft in Frage gestellt. Während mehrere randomisierte klinische Studien mit Statinarzneimitteln die Cholesterinhypothese nach wie vor stark stützen, haben zahlreiche andere cholesterinsenkende Studien, in denen andere Arzneimittel als die Statine zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet wurden, keinen klinischen Nutzen gezeigt.Das Problem ist, dass, wenn die Cholesterin-Hypothese tatsächlich wahr wäre, es keine Rolle spielen sollte, welches Medikament zur Senkung des Cholesterins verwendet wird. Jede Methode zur Senkung des Cholesterinspiegels sollte die klinischen Ergebnisse verbessern.
Aber das ist nicht das, was man gesehen hat. Studien, in denen der LDL-Cholesterinspiegel mit Niacin, Ezetimib, Gallensäure-Sequestriermitteln, Fibraten, CETP-Hemmern, Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause und fettarmen Diäten erheblich und signifikant gesenkt wurde, haben im Allgemeinen ergeben nicht konnten verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse zeigen. Tatsächlich wurde in einigen dieser Studien trotz verbesserter Cholesterinwerte ein wesentlich schlechteres kardiovaskuläres Ergebnis bei der Behandlung beobachtet.
Als allgemeine Übersicht über die Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels, die bisher durchgeführt wurden, kann man mit Recht sagen, dass eine Senkung des Cholesterinspiegels mit Statinen die kardiovaskulären Ergebnisse zu verbessern scheint, eine Senkung mit anderen Interventionen jedoch nicht. Dieses Ergebnis legt den Schluss nahe, dass die mit der Statintherapie erzielten Vorteile der Cholesterinsenkung spezifisch für die Statine selbst sind und nicht vollständig durch eine einfache Senkung des LDL-Cholesterins erklärt werden können. Aus diesem Grund ist die Cholesterinhypothese, zumindest in ihrer klassischen Form, jetzt in ernsthaften Zweifeln.
Die wachsenden Zweifel an der Cholesterinhypothese wurden 2013 mit der Veröffentlichung neuer Richtlinien zur Behandlung von Cholesterin sehr öffentlich. In der Version 2013 wurde die Empfehlung, das LDL-Cholesterin auf bestimmte Zielwerte zu senken, im Widerspruch zu früheren Cholesterinrichtlinien aufgegeben. Stattdessen konzentrierten sich die Richtlinien lediglich auf die Entscheidung, welche Personen mit Statinen behandelt werden sollten. Tatsächlich empfehlen diese Leitlinien für die meisten Patienten im Allgemeinen, keine Nicht-Statin-Medikamente zur Senkung des Cholesterins zu verwenden. Zumindest stillschweigend gaben diese Leitlinien die klassische Cholesterinhypothese auf und sorgten so für enorme Kontroversen innerhalb der kardiologischen Gemeinschaft.
Der Grund, warum die Cholesterin-Hypothese vollständig aufgegeben wurde
Der Fall, die Cholesterinhypothese für tot zu erklären, sieht folgendermaßen aus: Wenn ein hoher LDL-Cholesterinspiegel tatsächlich eine direkte Ursache für Arteriosklerose war, sollte eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mit einer beliebigen Methode die kardiovaskulären Ergebnisse verbessern. Nach zahlreichen klinischen Studien zur Senkung des Cholesterinspiegels unter Verwendung vieler verschiedener cholesterinsenkender Wirkstoffe ist dieses erwartete Ergebnis jedoch nicht das, was man gesehen hat. Die Cholesterin-Hypothese muss also falsch sein.Statine stellen einen Sonderfall dar, wenn es um eine cholesterinsenkende Therapie geht. Statine haben neben der Senkung des Cholesterinspiegels viele Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, und diese anderen Effekte (die zusammen eine Stabilisierung der arteriosklerotischen Plaques bewirken) könnten einen großen, wenn nicht den größten Teil ihres tatsächlichen klinischen Nutzens erklären. Medikamente, die den Cholesterinspiegel senken, ohne diese anderen plaquestabilisierenden Eigenschaften zu haben, scheinen nicht zu dieser Art von Nutzen zu führen. Es ist daher vernünftig zu postulieren, dass Statine das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des Cholesterinspiegels nicht wirklich verbessern, sondern dies möglicherweise durch diese anderen, nicht-cholesterinhaltigen Effekte tun.
Viele Ärzte und eine ganze Reihe von Cholesterinexperten scheinen bereit zu sein, diese Denkweise zu akzeptieren und die Cholesterin-Hypothese insgesamt aufzugeben.
Der Grund für die bloße Überarbeitung der Cholesterinhypothese
Andere Experten - wahrscheinlich die Mehrheit - sind noch immer nicht der Meinung, dass der Cholesterinspiegel nicht so wichtig ist. Sie vertreten diese Ansicht, weil Cholesterin bei atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine Rolle spielt, egal wie man es einschneidet.Atherosklerotische Plaques werden einfach mit Cholesterin beladen. Wir haben auch starke Beweise dafür, dass das Cholesterin, das in die Plaques gelangt, dort von LDL-Partikeln abgegeben wird. Darüber hinaus gibt es zumindest einige Hinweise darauf, dass Sie, wenn Sie den LDL-Cholesterinspiegel im Blut auf einen sehr niedrigen Wert senken, sogar beginnen können, den atherosklerotischen Prozess umzukehren - und Plaques schrumpfen lassen. Angesichts dieser Evidenz scheint es sehr verfrüht zu sein, zu behaupten, dass der Cholesterinspiegel keine Rolle spielt.
Während die ursprüngliche Cholesterin-Hypothese ziemlich eindeutig überarbeitet werden muss, ist das die Natur der Hypothesen. Eine Hypothese ist nichts anderes als ein Arbeitsmodell. Wenn Sie mehr lernen, ändern Sie das Modell. Nach dieser Überlegung ist es an der Zeit, die Cholesterinhypothese zu überarbeiten und nicht aufzugeben.
Überarbeitet zu Was?
Es scheint sicher, dass Cholesterin bei der Bildung von atherosklerotischen Plaques wichtig ist. Es scheint auch klar zu sein, dass ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel im Blut zwar stark mit dem Risiko für Arteriosklerose korreliert, die Geschichte aber mehr beinhaltet als nur die Blutspiegel.Warum entwickeln manche Menschen mit hohem LDL-Cholesterinspiegel niemals eine signifikante Arteriosklerose? Warum haben manche Menschen mit einem „normalen“ LDL-Cholesterinspiegel häufig mit Cholesterin gefüllte atherosklerotische Plaques? Warum verbessert die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mit einem Medikament die Ergebnisse, während die Senkung des LDL-Spiegels mit einem anderen Medikament dies nicht tut??
Es ist jetzt ganz offensichtlich, dass nicht nur der Cholesterinspiegel im Blut von Bedeutung ist, sondern auch die Art und das Verhalten der Lipoproteinpartikel, die das Cholesterin transportieren. Insbesondere ist es, wie und wann verschiedene Lipoproteinpartikel mit dem Endothel der Blutgefäße interagieren, um die Plaquebildung zu fördern (oder zu verzögern). Zum Beispiel wissen wir jetzt, dass LDL-Cholesterin-Partikel in verschiedenen "Geschmacksrichtungen" vorliegen. Einige sind kleine, dichte Partikel, und andere sind große, "flauschige" Partikel, wobei erstere viel wahrscheinlicher Atherosklerose verursachen als letztere. Darüber hinaus sind oxidierte LDL-Partikel für die kardiovaskuläre Gesundheit relativ toxisch und verschlimmern die Arteriosklerose weitaus wahrscheinlicher. Die Zusammensetzung und das "Verhalten" unserer LDL-Partikel scheinen von unserem Aktivitätsniveau, der Art unserer Ernährung, unserem Hormonspiegel, den von uns verschriebenen Medikamenten und wahrscheinlich anderen Faktoren, die noch nicht definiert wurden, beeinflusst zu werden.
Die Wissenschaftler lernen schnell viel mehr über die verschiedenen Lipoproteinpartikel und darüber, wie sie sich auf unterschiedliche Weise und unter unterschiedlichen Umständen verhalten.
Irgendwann werden wir wahrscheinlich eine neue, überarbeitete Cholesterinhypothese haben, die unsere neuen Erkenntnisse über das Verhalten von LDL, HDL und anderen Lipoproteinen berücksichtigt, die bestimmen, wann und wie viel Cholesterin in Plaques enthalten ist . Und eine solche überarbeitete Hypothese (um nützlich zu sein) wird neue Wege zur Änderung des Verhaltens dieser Lipoproteine vorschlagen, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren.
Was ist mit den PCSK9-Inhibitoren??
Einige Experten haben behauptet, dass die jetzt mit den PCSK9-Inhibitoren berichteten klinischen Ergebnisse die Cholesterinhypothese aufgehoben haben, und insbesondere, dass im Lichte dieser Ergebnisse keinerlei Überarbeitung der Cholesterinhypothese erforderlich ist.Diese Studien haben in der Tat gezeigt, dass bei Zugabe eines PCSK9-Inhibitors zur maximalen Statintherapie typischerweise sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel erreicht wurden und bei diesen niedrigen Cholesterinspiegeln eine signifikante Verbesserung der klinischen Ergebnisse zu beobachten war.
Dieses Ergebnis bedeutet jedoch nicht, dass die klassische Cholesterinhypothese dadurch wiederhergestellt wird. Die in diesen Studien untersuchten Personen erhielten immer noch eine hochdosierte Statintherapie und erhielten daher alle "zusätzlichen" plaquestabilisierenden Vorteile, die Statindrogen bieten. Ihre klinische Reaktion beruhte also nicht auf einer "reinen" Cholesterinsenkung. Die mit PCSK9-Medikamenten + Statinen erzielten positiven Ergebnisse negieren nicht die Tatsache, dass die Senkung des Cholesterins mit anderen Medikamenten und anderen Methoden im Allgemeinen keinen Nutzen gezeigt hat.
Trotz der jetzt mit PCSK9-Inhibitoren beobachteten Ergebnisse erklärt die Cholesterinhypothese nicht ausreichend, was in klinischen Studien beobachtet wurde.
Die Quintessenz
Was klar zu sein scheint, ist, dass die klassische Cholesterin-Hypothese - je niedriger Ihr Cholesterinspiegel, desto geringer Ihr Risiko - zu einfach ist, um entweder die Bandbreite der Ergebnisse zu erklären, die wir mit den Versuchen zur Senkung des Cholesterins oder die optimalen Methoden zur Senkung unseres Cholesterinspiegels gesehen haben kardiovaskuläres Risiko.In der Zwischenzeit werden die Experten an einem unbequemen Ort zurückgelassen, an dem die Hypothese, die sie uns seit Jahrzehnten auferlegt haben, offensichtlich überholt ist - aber sie sind noch nicht mit einem Ersatz bereit.
In Anbetracht dessen ist es wichtig, dass Sie sich daran erinnern, dass Änderungen des Lebensstils und zur Behandlung von Herzkrankheiten verschriebene Medikamente, einschließlich lipidsenkender Medikamente, nachgewiesene Vorteile haben. Unterbrechen Sie niemals eine Behandlung, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
