Wann haben wir einen HIV-Impfstoff?
Jetzt, mehr als 35 Jahre nach der Epidemie, haben wir noch nichts zu sehen, was sich einem lebensfähigen Kandidaten nähern könnte, entweder um die Übertragung von Viren zu verhindern oder um Menschen mit HIV die Möglichkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Medikamenten zu kontrollieren.
Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in all der Zeit nirgendwo hingekommen sind? Während es so scheinen mag, mit einer scheinbar endlosen Reihe von öffentlichen Misserfolgen, war die Wahrheit, dass wir in den 1980er und 90er Jahren nur sehr wenige Werkzeuge hatten, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.
Mit immer mehr dieser Werkzeuge - von der fortschrittlichen 3D-Elektronenmikroskopie bis hin zur Geneditierung der nächsten Generation - sind wir heute der Suche nach einem schwer zu lösenden Heilmittel für HIV immer näher gekommen?
Herausforderungen und Grenzen früher Forschung
Tatsache ist, dass sich die Forscher bereits 1984 der Herausforderungen bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs bewusst waren. In einem Kongressbericht des Office of Technology Assessment stellten die Ermittler Folgendes fest:"Weder Lebendvirus-Impfstoffe gegen AIDS noch ganze inaktivierte Präparate, die das genetische Material des AIDS-Virus enthalten, sind vielversprechend. Wenn genetische Mutationen (von HIV) signifikant genug sind, wird es schwierig sein, eine wirksame Impfung zu entwickeln." Impfstoff."
Hinzu kam, dass viele der für die Entwicklung eines Impfstoffs erforderlichen Technologien zu dieser Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die in der modernen Impfstoffforschung verwendeten DNA-Rekombinationstechniken.
Aber auch mit diesen frühen Misserfolgen gewannen die Forscher viel Wissen über die Begrenzung des traditionellen Impfstoffdesigns, nämlich
- Sogenannte "vollständig getötete" Impfstoffe (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder Strahlung physisch zerstört wird) lösen keine relevante Immunantwort aus.
- Das einfache Aktivieren der natürlichen Immunität des Körpers ist unzureichend, da HIV genau die Zellen abtötet, die eine Immunantwort (CD4-T-Zellen) steuern, sodass der Körper nicht in der Lage ist, eine wirksame Abwehr aufzubauen.
- dass die hohe Mutationsrate dem HIV eine enorme genetische Vielfalt verleiht, die es unglaublich schwierig, wenn nicht unmöglich macht, einen einzigen Impfstoff zu schaffen, der alle varianten Stämme des HIV neutralisiert.
Der Aufstieg therapeutischer Impfstoffe
In den letzten Jahrzehnten hat sich viel Forschung auf die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe konzentriert. Kurz gesagt, wenn ein Impfstoffkandidat eine Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann dies das Fortschreiten der Krankheit bei den bereits Infizierten verlangsamen oder sogar stoppen. Damit ein therapeutischer Impfstoff als wirksam angesehen werden kann, schlagen die Behörden vor, dass mindestens 50% der Infektionen bei den Impfenden gestoppt werden müssten.Diesem Ziel sind wir in den letzten Jahren näher gekommen RV144-Studie In dieser thailändischen Studie, in der zwei verschiedene Impfstoffkandidaten kombiniert wurden (die beide alleine eine geringe Leistung erbrachten), wurde eine leichte Reduktion der Infektionen um 31% zwischen den Teilnehmern der Impfstoffgruppe und denen der Placebogruppe nachgewiesen.
Dieser Studie folgte bald die RV505, Dies sollte diese Ergebnisse durch die Kombination eines "Priming" -Impfstoffs mit einem "Boosting" -Impfstoff, der sich in einem behinderten Adenovirus (einer häufigen mit einer Erkältung verbundenen Virusart) befindet, erweitern. Stattdessen wurde die Studie im April 2013 vorzeitig abgebrochen, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoffteilnehmer infiziert waren als Nicht-Impfstoffteilnehmer.
In der Folgezeit äußerten viele Forscher Besorgnis über die Lücke, die der RV505 hinterlassen hat, was darauf hindeutet, dass er die Impfstoffinitiativen für Jahrzehnte sehr gut zurückstellen könnte.
Was ist die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung??
Trotz des Versagens des RV505 untersuchten einige kleinere Studien weiterhin verschiedene Primer / Booster-Strategien. Die erste davon, die RV305, hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es festzustellen, ob zusätzliche Auffrischimpfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.Eine zweite Studie, bekannt als RV306, wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Auffrischungsimpfstoffen in Verbindung mit den ursprünglichen RV144-Impfstoffen untersuchen.
Inzwischen hat sich ein Großteil der neueren Forschung auf sogenannte "Kick-Kill" -Strategien konzentriert. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezialisierte Arzneimittelwirkstoffe zu verwenden, um HIV aus seinen verborgenen zellulären Reservoiren abzutöten, während ein zweites Mittel (oder mehrere Mittel) das frei zirkulierende Virus effektiv abtötet.
Es gab einige Erfolge bei der Beseitigung der Virusreservoire, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (eine Art von Medikament, das als Antipsychotikum eingestuft ist). Obwohl wir noch viel über die Verbreitung dieser verborgenen Stauseen lernen müssen, scheint der Ansatz vielversprechend.
In ähnlicher Weise haben Wissenschaftler Fortschritte bei der Entwicklung immunologischer Wirkstoffe erzielt, die die natürliche Immunabwehr des Körpers ankurbeln können. Im Zentrum dieser Strategie stehen sogenannte breit neutralisierende Antikörper (bNabs) -spezialisierte Proteine, die die Ausrottung eines breiten Spektrums von HIV-Subtypen bewirken können (im Gegensatz zu nicht breit neutralisierenden Antikörpern, die einen Stamm töten können)..
Durch die Untersuchung von Elite-HIV-Controllern (Personen mit angeborener HIV-Resistenz) konnten Wissenschaftler eine Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und deren Produktion stimulieren. Es bleibt jedoch die zentrale Frage: Kann der Wissenschaftler eine umfassende Reaktion auf die Tötung von HIV anregen, ohne die infizierte Person zu verletzen? Bisher waren die Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.
In ihrer Gesamtheit werden diese Studien als signifikant angesehen, da sie auf Lehren aus früheren Impfversagen aufbauen, und zwar:
- Misserfolg bedeutet nicht immer Niederlage. Der AIDVAX-Impfstoff, der 2003 in zwei Studien am Menschen versagt hatte, wurde erfolgreich als Auffrischungsimpfstoff für die RV144-Studie eingesetzt.
- 50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite. Tatsächlich zeigte die thailändische Studie, dass die Wirksamkeitsrate der Impfstoffe im ersten Jahr mehr in der Größenordnung von 60 Prozent lag und mit der Zeit schrittweise abnahm. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Impfungen oder Auffrischungsstrategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten könnten.
- Wir müssen Wege finden, um "den Wettbewerb einzuschränken". Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper das Herzstück des Versagens des RV505 sein können. Die genetische Modellierung legt nahe, dass die Impfstoffe nicht nur die Produktion von Immunglobulin-G-Antikörpern (IgG-Antikörpern) wie beabsichtigt stimulierten, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin-A-Antikörpern (IgA-Antikörpern) auslösten, was die Schutzwirkung dämpfte. Sie zu finden, bedeutet zu überwinden, oder dieser Wettbewerbseffekt wird wahrscheinlich die größte Herausforderung für die Zukunft sein.
- Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden. Die meisten Experten sind sich einig, dass ein kombinierter Ansatz erforderlich sein kann, um entweder die HIV-Eradikation zu bewirken oder eine therapeutische "Heilung" zu bewirken. Durch die Kombination traditioneller Impfstoff- und immunologischer Ansätze glauben viele, dass wir HIV sowohl in seiner Infektionsfähigkeit als auch in seiner Fähigkeit, sich vor der Entdeckung zu verbergen, bekämpfen können.
Ist die Impfstoffforschung die Milliarden wert, die ausgegeben werden??
In einer Zeit, in der die HIV-Mittel entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige angefangen zu hinterfragen, ob der schrittweise Ansatz, bei dem Beweise langsam durch Versuch und Irrtum gesammelt werden, die bereits für die Impfstoffforschung ausgegebenen 8 Milliarden US-Dollar rechtfertigt. Einige halten es für eine Verschwendung von Personal und finanziellen Ressourcen, während andere wie Robert Gallo argumentierten, dass die aktuellen Impfstoffmodelle nicht stark genug sind, um einen schrittweisen Ansatz zu rechtfertigen.Andererseits glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Aspekte der HIV-Forschung angewendet werden kann, wenn wir beginnen, mehr über zellvermittelte Immunität und die Stimulierung von weitgehend neutralisierenden Antikörpern zu verstehen.
In einem 2013 Interview mit der Wächter Die Zeitung Françoise Barre-Sinoussi, die als Mitentdeckerin von HIV gilt, zeigte sich zuversichtlich, dass eine funktionelle Heilung in "den nächsten 30 Jahren" in Sicht sein könnte.
Unabhängig davon, ob die Vorhersage die Erwartungen steigert oder die Hoffnung dämpft, ist klar, dass die einzige echte Option der Fortschritt ist. Und das ist der einzige wirkliche Misserfolg, von dem wir nichts lernen.
