Grundlegendes zu Störungen des Harnstoffzyklus

Harnstoffzyklusstörungen sind eine Gruppe verwandter genetischer Störungen, die in den ersten Lebenstagen schwerwiegende neurologische Symptome verursachen können. In weniger schweren Fällen treten die Symptome später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auf. Der Schweregrad variiert, teilweise abhängig von der genauen beteiligten genetischen Mutation. Diese seltenen und lebensbedrohlichen Zustände verursachen häufig langfristige Hirnschäden und geistige Behinderungen. Die Diagnose und Behandlung dieser Zustände hat sich jedoch in den letzten Jahren verbessert.

Der Harnstoffzyklus

Die Chemie des Harnstoffkreislaufs kann ziemlich einschüchternd sein. Die Hauptidee ist jedoch, dass der Harnstoffkreislauf ein mehrstufiger biochemischer Prozess ist, den der Körper verwendet, um bestimmte Abfallprodukte loszuwerden. Der Körper muss regelmäßig Proteine abbauen. Diese können von überschüssigem Eiweiß stammen, das über die Nahrung aufgenommen wird, oder von Eiweiß aus alten Körperzellen, die ersetzt werden müssen.
Wenn Proteine im Körper abgebaut werden, entsteht ein Abfallstoff namens Ammoniak. Das Problem mit Ammoniak ist, dass es ziemlich giftig ist und es schwierig ist, sicher auszuscheiden. Der Körper hat also einen Prozess namens Harnstoffkreislauf, der Ammoniak in eine weniger giftige Chemikalie namens Harnstoff umwandelt. Dies geschieht hauptsächlich in der Leber. Hier katalysieren verschiedene spezialisierte Proteine eine Reihe von Reaktionen, die letztendlich zur Bildung von Harnstoff führen. Von dort wird Harnstoff in die Blutbahn freigesetzt. Schließlich wandert es zu den Nieren, wo es den Körper durch den Urin verlässt.

Harnstoffzyklusstörungen

Harnstoffzyklusstörungen treten auf, wenn eines der in diesem Prozess benötigten Helferproteine nicht sehr gut funktioniert. Das Problem könnte ein Enzym oder ein spezielles Protein sein, das Materialien in kleinere Teile der Zelle hinein und aus diesen heraus transportiert. Dies geschieht aufgrund eines vererbten Gendefekts.
Bei einer Störung des Harnstoffkreislaufs beginnt sich im Körper Ammoniak auf ein toxisches Niveau aufzubauen, da es normalerweise nicht über den Harnstoffkreislauf entsorgt werden kann. Dies führt zu den Symptomen dieser Störungen.
Man geht davon aus, dass Harnstoffkreislaufstörungen etwa einen von 35.000 Säuglingen betreffen. Unter Berücksichtigung von Teilmängeln dürfte diese Zahl jedoch höher sein. Harnstoffzyklusstörungen fallen in eine größere Kategorie von Krankheiten, die als angeborene Stoffwechselstörungen bezeichnet werden.
Typen
Vererbte Defekte in einem der folgenden Proteine können Störungen des Harnstoffzyklus verursachen:

Carbamoylphosphatsynthetase I (CPS1)
Ornithin-Transcarbamylase (OTC)
Argininosuccinsäure-Synthetase (ASS1)
Argininosuccinsäure-Lyase (ASL)
N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS)
Arginase (ARG1)
Ornithin-Translokase (ORNT1)
Citrin

Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC) ist der häufigste Typ.
In einigen Fällen kann eines dieser Proteine eine gewisse Aktivität aufweisen, kann jedoch viel weniger wirksam als normal sein. In anderen Fällen funktioniert das Protein möglicherweise überhaupt nicht. Dies macht einen Unterschied in der Schwere der Symptome einer Person.

Symptome

Harnstoffzyklusstörungen verursachen meist Symptome, die das Gehirn und das Nervensystem betreffen. Die spezifischen Symptome und der Schweregrad von Störungen des Harnstoffzyklus hängen von der Schwere des genetischen Defekts und dem spezifischen beteiligten Enzym ab. Einige Menschen haben Proteine, die überhaupt nicht oder nur sehr schlecht wirken. Eine Person mit einer dieser Arten von Defekten in den ersten fünf Proteinen hat schwerere Symptome aufgrund ihrer Harnstoffzyklusstörung. Dies umfasst CPS1, OTC, ASS1, ASL und NAGS.
Bei Menschen mit schweren Harnstoffkreislaufstörungen beginnt sich im Neugeborenenalter Ammoniak im Körper aufzubauen. Diese Säuglinge erscheinen bei der Geburt normal, werden aber bald ziemlich krank. In den ersten Lebenstagen entwickeln diese Säuglinge eine Gehirnschwellung (zerebrales Ödem). Dies ist ziemlich gefährlich, da es Druck auf einen Teil des Gehirns ausübt, der als Hirnstamm bezeichnet wird. Die Symptome können sehr schnell schwerwiegend werden. Dies können sein:

Erbrechen und Essstörungen
Niedrige Körpertemperatur
Größer als normal schlafen
Atme zu langsam oder zu schnell
Anfälle
Abnormale Muskelsteifheit (als neurologische "Haltung" bezeichnet)
Organversagen
Koma
Atemstillstand
Tod

Menschen mit weniger schweren genetischen Defekten zeigen in der Regel erst Monate oder Jahre nach der Geburt Symptome. Bei diesen Menschen wird der Ammoniakspiegel nicht so hoch, sodass die Symptome nicht so schwerwiegend sind. Diese Leute können Symptome zuerst später in ihrem Leben bemerken. Manchmal sind diese Symptome subtil und chronisch. Zu den chronischen Symptomen gehören beispielsweise:

Migräne-ähnliche Kopfschmerzen
Beschränkter Intellekt
Leberprobleme
Tremor oder Gleichgewichtsstörungen
Schlafstörung
Psychiatrische Symptome (wie Stimmungsschwankungen, Hyperaktivität, Aggressivität)
Zerbrechliches Haar (besonders bei ASL)

Bestimmte Arten von Stress können diese Symptome verschlimmern oder neue auslösen. Dies geschieht, wenn der Ammoniakspiegel besonders hoch wird. Beispielsweise kann Folgendes Symptome auslösen:

Krankheit
Chirurgie
Längeres Fasten
Extreme Übung
Gebären

Diese Stressfaktoren können gefährliche Gehirnschwellungen und zusätzliche Symptome wie die folgenden auslösen:

Verlust von Appetit
Erbrechen
Lethargie
Wahnvorstellungen und Halluzinationen
Anfälle
Koma und Organversagen

Diagnose

Die Diagnose beginnt mit einer sorgfältigen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung. Dies beinhaltet Fragen zur Familiengeschichte, einschließlich Todesfällen von Säuglingen und neurologischen oder psychiatrischen Problemen in der Familie. Ihr Arzt wird ein umfassendes Verständnis der Symptome und aller möglichen Anzeichen der Erkrankung wünschen. Es sind jedoch auch medizinische Tests erforderlich, um eine Harnstoffzyklusstörung zu diagnostizieren.
Immer wenn eine Person ungeklärte neurologische oder psychiatrische Symptome hat, müssen Ärzte die Möglichkeit eines erhöhten Ammoniakspiegels (Hyperammonämie) in Betracht ziehen. Säuglinge mit solchen Symptomen sollten unverzüglich daraufhin untersucht werden. Hyperammonämie ist ein sehr wichtiges Zeichen für eine mögliche Harnstoffzyklusstörung, kann jedoch auch durch andere Probleme wie Leberversagen oder andere genetische Störungen verursacht werden. Schon früh könnte eine Störung des Harnstoffzyklus mit einer Sepsis verwechselt werden, einer überwältigenden Reaktion des Körpers auf eine Infektion. Bei einer Harnstoffzyklusstörung liegt jedoch keine solche Infektion tatsächlich vor. Eine Vielzahl anderer Bluttests kann ebenfalls zur Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung verwendet werden.
Um die Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung zu bestätigen, sind Gentests erforderlich. Dies kann verwendet werden, um das Vorliegen einer Harnstoffzyklusstörung nachzuweisen und um die spezifische Art der Störung zu identifizieren. Einige der Störungen des Harnstoffkreislaufs sind in den Standard-Neugeborenen-Screening-Tests enthalten, die alle Säuglinge bei der Geburt erhalten. Eine Diagnose könnte sich daraus ergeben. In diesen Tests werden jedoch nicht alle Harnstoffzyklusstörungen gescreent.
Es ist wichtig, dass die Diagnose so schnell wie möglich erfolgt. Dies liegt daran, dass Säuglinge, die mehr und länger Ammoniak ausgesetzt sind, schwerere Hirnschäden erleiden.

Behandlung

Wenn zum ersten Mal eine Harnstoffzyklusstörung festgestellt wird, ist es wichtig, die Menge an Ammoniak im Körper zu verringern. Eine Form der Dialyse ist erforderlich, um die Menge an Ammoniak im Blut schnell zu reduzieren. Die Art der Dialyse kann je nach Alter, Krankheitsgrad, Verfügbarkeit und anderen Faktoren variieren. Eine ECMO-Pumpe (extrakorporale Membran-Sauerstoffpumpe), die mit einem Hämodialysegerät verwendet wird, ist möglicherweise die schnellste Methode.
Es gibt auch verschiedene Behandlungen, mit denen die Ammoniakausscheidung gesteigert werden kann. Diese können während einer Krise in höheren Dosen und als Erhaltungstherapie in niedrigeren Dosen verabreicht werden. Eine solche mögliche Behandlung ist Natriumbenzoat.
Abhängig von der spezifischen Art einer Zyklusstörung können auch andere Therapien von Nutzen sein. Beispielsweise kann Carbamylglutamat bei der Behandlung der Störung des Harnstoffzyklus vom NAGS-Typ sehr wirksam sein. Die Aminosäure L-Arginin ist ein weiteres Beispiel für eine Therapie, die bei bestimmten Arten von Harnstoffzyklusstörungen von Vorteil ist.
Die Behandlung beinhaltet häufig auch eine gründliche Unterstützung der Ernährung. Es kann notwendig sein, die Menge der Proteinaufnahme für einen begrenzten Zeitraum drastisch zu reduzieren. Langfristig müssen Patienten eine proteinarme Diät einhalten. Möglicherweise müssen sie auch mit bestimmten Aminosäuren, Vitaminen und Mineralien ergänzt werden.
Lebertransplantation ist auch eine Option für einige Menschen mit Harnstoffzyklusstörungen. Dies kann möglicherweise den Zustand vollständig heilen. Ein bereits eingetretener bleibender Hirnschaden kann jedoch mit einer Lebertransplantation nicht rückgängig gemacht werden.
Personen mit Harnstoffkreislaufstörungen müssen von einem medizinischen Experten mit Erfahrung im Umgang mit und bei der Behandlung dieser Erkrankungen, beispielsweise einem auf genetische Stoffwechselerkrankungen spezialisierten Arzt, aufgesucht werden.

Prognose und Management

Leider überleben einige Säuglinge mit schweren Harnstoffzyklusstörungen die ersten Lebenswochen nicht. Durch die schnelle Diagnose und bessere Behandlung von Harnstoffkreislaufstörungen hat sich das Überleben betroffener Säuglinge jedoch dramatisch verbessert.
Ein großer Prozentsatz der Säuglinge wird Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderungen aufweisen. Solange keine Lebertransplantation stattfindet, können wiederkehrende Krisen mit erhöhtem Ammoniak weiterhin durch Krankheit oder andere Stressfaktoren ausgelöst werden. Es ist wichtig, dass ein Plan erstellt wird, der mögliche Auslöser von erhöhtem Ammoniak behandelt. Diese Perioden von erhöhtem Ammoniak können für jede Person mit einer Harnstoffzyklusstörung kritisch gefährlich sein, selbst wenn ihre Krankheit normalerweise gut behandelt wird.

Genetik

Mit Ausnahme von OTC werden die Störungen des Harnstoffzyklus autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein betroffenes Kind sowohl von seiner Mutter als auch von seinem Vater ein betroffenes Gen erhalten muss. Wenn ein betroffenes Kind zu zweit geboren wurde, besteht eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass auch das zukünftige Kind an einer Harnstoffzyklusstörung leidet.
Im Gegensatz zu den Formen der Harnstoffzyklusstörung folgt OTC der X-chromosomalen Vererbung. Dies bedeutet, dass das betroffene Gen auf dem X-Chromosom gefunden wird (von denen Frauen zwei und Männer eins haben). Aus diesem Grund ist OTC bei Männern häufiger als bei Frauen, und Männer neigen dazu, schwerere Symptome zu haben.
Frauen mit einer betroffenen Kopie des OTC-Gens zeigen häufig keine oder nur sehr milde Symptome. Eine bedeutende Minderheit dieser Frauen hat jedoch irgendwann in ihrem Leben eine Episode von erhöhtem Ammoniak. Eine Frau mit einem betroffenen OTC-Gen hat eine 50-prozentige Chance, dass ihr potenzieller Sohn an einer Harnstoffzyklusstörung leidet.
Viele Menschen finden es hilfreich, mit einem genetischen Berater zu sprechen, wenn sie wissen, dass Störungen des Harnstoffzyklus ein Risiko für ihre Familie darstellen. Für Harnstoffzyklusstörungen stehen vorgeburtliche Tests zur Verfügung. In einigen Fällen entscheiden sich Paare möglicherweise für einen Schwangerschaftsabbruch, wenn bei einem Kind vor der Geburt eine schwere Form einer Harnstoffzyklusstörung diagnostiziert wird.

Ein Wort von Verywell

Es kann überwältigend sein zu erfahren, dass Ihr Kind eine schwere genetische Erkrankung hat. Patienten werden häufig mit Harnstoffzyklusstörungen diagnostiziert, wenn sie ziemlich krank sind und akute medizinische Intervention benötigen. Wisse, dass du nicht allein bist. Über soziale Medien ist es einfach, mit anderen Familien in Kontakt zu treten, die ähnliche Erfahrungen gemacht haben. Ihr medizinisches Team wird Sie bei allen Aspekten des Entscheidungsprozesses unterstützen.