Ein Überblick über Adrenoleukodystrophie (ALD)

Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Erkrankung, bei der die Membran um die Nervenzellen, das so genannte Myelin, zusammenzubrechen beginnt. Mit fortschreitender Krankheit kann ALD eine Reihe von neurologischen Symptomen hervorrufen, darunter Hyperaktivität, Krampfanfälle, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und schließlich nicht reagierende Demenz. Mit dem Film "Lorenzo's Oil" von 1992 wurde die Aufmerksamkeit der Welt auf ALD gelenkt.
ALD ist eine äußerst seltene genetische Störung, die eine von 21.000 männlichen und eine von 16.000 weiblichen Geburten betrifft. Die Diagnose kann mit einem Gentest gestellt werden, mit dem eine als ABCD1 bekannte Mutation nachgewiesen werden kann. Der gleiche Test kann für das Vorsorge-, Neugeborenen- und Vorsorge-Screening verwendet werden.
Während das Einsetzen der Symptome von der frühen Kindheit bis zum späteren Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten von dem Tod betroffen, der typischerweise zwischen einem und zehn Jahren nach dem ersten Auftreten der Symptome auftritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome von ALD können je nach Geschlecht und Lebensstadium variieren, wenn sie zum ersten Mal auftreten. ALD ist eine X-chromosomale rezessive Störung, was bedeutet, dass die genetische Mutation auf dem X-Chromosom lokalisiert ist, eine von zwei, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).
Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomalen rezessiven Störung betroffen, während Frauen im Allgemeinen Träger der Mutation sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen hat, steuert die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom steuert. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, hat ein Junge eine 50/50 Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen hat, tragen Mutter und Vater äußerst selten zur ABCD1-Mutation bei. In den meisten Fällen hat das Mädchen ein normales X-Chromosom. In einem solchen Fall kann sich die Krankheit entwickeln, ist aber weitaus milder, da das normale X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation gegenüber dem X-Chromosom dominiert.

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens führt zum Abbau eines Proteins, das der Körper zum Abbau von Fettmolekülen benötigt, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bekannt sind. Die resultierende Anreicherung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben, die allmählich die Myelinscheide der Zellen zerstört, aus denen die weiße Substanz des Gehirns besteht. Es beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und Hoden, die beide Hormone produzieren.
Warum diese Zellen betroffen sind und nicht andere, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im gesamten Körper gleich ist. Darüber hinaus entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt ALD-Symptomen. Tatsächlich haben einige Leute mit hoher Konzentration mildere Symptome, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte in ihrem Blut haben.
Im Allgemeinen weisen 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen auf.

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die bei ihm auftreten, dramatisch variieren. Am Ende kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, von denen jede einer anderen Expression der Krankheit (Phänotyp) entspricht..
Obwohl die Wissenschaftler diese Unterschiede noch nicht vollständig verstehen, konnten sie die Phänotypen auf der Grundlage gemeinsamer Merkmale bei Männern und Frauen beschreiben, insbesondere des Erkrankungsalters und des typischen Krankheitsverlaufs.

Männliche ALD-Phänotypen

Etwa 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe darstellen (46 Prozent), sind die Manifestationen der Krankheit häufig weniger schwerwiegend und können in einigen Fällen nie über ein Lebensjahr hinausgehen bestimmte Phase.
Die vier häufigsten männlichen Phänotypen lassen sich grob wie folgt beschreiben:

• Zerebrale ALD in der Kindheit tritt im Alter zwischen 3 und 11 Jahren auf und geht mit einer Abnahme der neurologischen Funktion einher, die mit emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störendem Verhalten beginnt und zu Anfällen, Spastik, Inkontinenz, einem Verlust der motorischen Fähigkeiten, Blindheit und eventuellem Nichtansprechen führt Demenz.
• Jugendlicher ALD tritt zwischen 11 und 21 mit den gleichen Symptomen auf wie zerebrale ALD im Kindesalter, wenn auch langsamer.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN) tritt zwischen 21 und 37 auf und ist gekennzeichnet durch fortschreitende Nervenschmerzen (Neuropathie), gestörte motorische und sensorische Funktion sowie sexuelle Dysfunktion. Etwa 40 Prozent werden an zerebraler ALD erkranken.
• Adult ALD ist ein Typ, der alle Merkmale der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorangegangenen AMN-Symptome.

Bis zu 50 Prozent der Jungen mit ALD unter 8 Jahren leiden nicht an der zerebralen Form der Erkrankung, sondern entwickeln die Addison-Krankheit, eine Erkrankung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktioniert. Die Symptome, die auch als Nebenniereninsuffizienz bezeichnet werden, sind in der Regel unspezifisch und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Stehen.
Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, die überhaupt keine ALD-Symptome entwickeln. Es ist schwer zu sagen, bei wie vielen Patienten eine ALD in der Regel nur diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenen-Screening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und nachverfolgt werden (mehr zum Testen weiter unten)..

Weibliche ALD-Symptome

ALD-Symptome bei Frauen treten in der Regel erst im Erwachsenenalter auf und sind erheblich milder als bei Männern. In der Tat werden die meisten Frauen unter 30 Jahren völlig ohne Symptome sein. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.
In der Regel treten erst nach dem 40. Lebensjahr die charakteristischen Symptome auf, die grob nach folgenden Phänotypen klassifiziert sind:

• Leichte Myelopathie Betroffen sind 50 Prozent der Frauen mit ALD, was zu abnormalen und manchmal unangenehmen Empfindungen in den Beinen sowie zu übertriebenen Reflexen führt.
• Mäßige bis schwere Myelopathie, Betroffen sind 15 Prozent der Frauen, die durch Symptome für männliche AMN gekennzeichnet sind, wenn auch milder.
• Zerebrale ALD Betroffen sind nur rund 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwierig zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Variationen aufweist und oft mit anderen häufigeren Erkrankungen verwechselt wird, insbesondere im Frühstadium. Dies umfasst Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Multiple Sklerose (MS), eine weitere durch Nervendemyelinisierung verursachte Krankheit.
Bei Verdacht auf ALD besteht der erste Schritt darin, die Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe zu messen. Dies wird mit einem als Gaschromatographie-Massenspektrometrie bekannten Test durchgeführt, der bestimmte Verbindungen auf der Grundlage ihrer Lichtabsorptionseigenschaften nachweisen und messen kann. Wenn die VLCFA-Werte hoch sind, werden Gentests durchgeführt, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.
Wenn zerebrale Symptome festgestellt werden, kann ein als Magnetresonanztomographie (MRT) bezeichneter bildgebender Test angeordnet werden. Eine MRT, die mithilfe von Magnetfeldern und Radiowellen Organe sichtbar macht, kann kleinste Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns messen. Die Änderungen können, falls vorhanden, mit einem System gemessen werden, das als Loes-Score bekannt ist und den Schweregrad von Gehirnanomalien auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Score über 14 wird als schwerwiegend angesehen.

ALD-Screening

Gentests können auch verwendet werden, um schwangere Frauen und Neugeborene auf die ABCD1-Mutation zu untersuchen. Gegenwärtig nehmen Kalifornien, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee und Washington ALD in das Routine-Panel der Neugeborenen-Screening-Tests ein.
Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwerwiegend die Symptome möglicherweise sind. Auf der anderen Seite kann es helfen, sicherzustellen, dass die Behandlung sofort durchgeführt wird, wenn sich Symptome entwickeln.
Der Gentest kann auch für das Vorsorge-Screening verwendet werden. Wenn in einem solchen Fall eine Frau positiv auf die ABCD1-Mutation getestet wird, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, hat das Paar eine 50-prozentige Chance, dass ein Kind eine Form von ALD bekommt. Wenn die Mutter positiv testet, kann auch der Vater getestet werden, aber es ist äußerst unwahrscheinlich, dass auch er die ABCD1-Mutation trägt, es sei denn, er hat ALD und wurde nicht diagnostiziert.

Behandlung

Eine frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist für eine wirksame Behandlung der ALD von entscheidender Bedeutung. Von den derzeit angewendeten Behandlungen kann nur eine Blutstammzelltransplantation (auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation bezeichnet) den Myelinverlust stoppen, der für die Entwicklung einer zerebralen ALD von zentraler Bedeutung ist.
In der Zwischenzeit kann eine Hormonersatztherapie zur Behandlung von Morbus Addison eingesetzt werden. Lorenzos Öl, eine diätetische Intervention, ist nach wie vor eine höchst umstrittene Behandlung, für deren Verwendung nur wenige klinische Beweise vorliegen.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein komplexer Prozess, bei dem ein Kind mit ALD zunächst einer hochdosierten Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen und die gespendeten Stammzellen nicht abzustoßen. Danach würden Stammzellen eines passenden Spenders entweder aus Knochenmark oder zirkulierendem Blut entnommen und in den Empfänger transfundiert.
Wenn das Knochenmark anfängt, diese Zellen zu "adoptieren", beginnt es, Proteine ​​zu produzieren, die in der Lage sind, das angesammelte VLCFA in der Regel innerhalb von Monaten oder sogar Wochen aufzubrechen.
Es hat sich gezeigt, dass HSCT das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert. Die Wirksamkeit der Behandlung kann jedoch variieren. Darüber hinaus ist der Prozess selbst so anstrengend, dass einige Kinder, denen die Immunabwehr entzogen ist, an einer Infektion sterben, bevor die Vorteile der Behandlung erreicht werden können. Aus diesem Grund wird HSCT nur durchgeführt, wenn Symptome einer zerebralen ALD auftreten, und zwar bei Jungen oder Männern.
Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, und seitdem gibt es viele andere. Jungen reagieren besser als Erwachsene und zeigen in der Regel eine deutliche Verbesserung ihrer Loes-Scores. Obwohl eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome bessert, scheint sie nach Untersuchungen der Universität von Minnesota eine weitere Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion zu verhindern.
Die einzige Sache, die HSCT nicht wiederherstellt, ist Nebenniereninsuffizienz.
Bei Männern scheint die HSCT die Symptome der ALD eher zu stoppen als umzukehren. Während die mentale Funktion normalerweise stabilisiert ist, verschlechtern sich die motorischen Funktionen trotz der Behandlung. Darüber hinaus ist laut einer Studie des Pariser Krankenhauses Necker-Enfants Malades das Risiko eines transplantationsbedingten Todes hoch. Von den 14 erwachsenen Männern, die in die Studie einbezogen wurden, starben sechs als direkte Folge einer Infektion nach der Transplantation.

Hormonersatztherapie

Da die Nebenniereninsuffizienz, die mit einer Stammzelltransplantation nicht rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um Hormone zu ersetzen, die nicht von den Nebennieren produziert werden. Abhängig von der Schwere der Symptome kann dies Folgendes umfassen:

• Orale Corticosteroid-Medikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrocortison), ein- bis dreimal täglich eingenommen
• Oral Florinef (Fludrocortisonacetat), ein- oder zweimal täglich eingenommen

Kortikosteroid-Injektionen können verabreicht werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht vertragen. Zu den Nebenwirkungen der HRT gehören Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, langsame Wundheilung, leichte Blutergüsse, Muskelschwäche, Menstruationsveränderungen, Krämpfe und die Entwicklung von Bluthochdruck, Osteoporose oder Glaukom.

Lorenzos Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone entwickelt wurde, um ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale Symptome von ALD hatte. Die Behandlung, bestehend aus Rapsöl und Olivenöl, sollte zunächst den Krankheitsverlauf stoppen und sogar umkehren.
Während Lorenzos Öl tatsächlich die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren kann, wurde nicht nachgewiesen, dass seine Verwendung die neurologische Verschlechterung verlangsamt oder die Nebennierenfunktion verbessert. Dies deutet darauf hin, dass VLCFA eine geringere Rolle für das Fortschreiten der Krankheit spielt, wenn sie erst einmal festgestellt wurde.
Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Lorenzos Öl die Entwicklung von ALD bei Menschen mit der ABCD1-Mutation, die keine Symptome aufweisen, verhindern oder verzögern kann, was weiter aufzeigt, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.