ALK Positive Lungenkrebs Übersicht und Behandlung

ALK-positive Lungenkrebserkrankungen oder Lungenkrebserkrankungen, die eine als EML4-ALK-Fusionsgen bezeichnete Genumordnung aufweisen, bilden eine Untergruppe von Tumoren, bei denen die medizinische Behandlung in den letzten Jahren (zusammen mit dem Überleben) rasch zugenommen hat. Während die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Lungenkrebs bei rund 17 Prozent liegt, was bei Stadium 4 auf zwei bis vier Prozent sinkt, ergab eine im Dezember 2018 veröffentlichte Studie, dass das mediane Überleben bei Menschen mit ALK-positivem Lungenkrebs im Stadium 4 liegt 6,8 Jahre mit der richtigen Pflege. Diese Überlebensrate galt auch für diejenigen, deren Lungenkrebs sich auf ihr Gehirn ausgebreitet hatte (Hirnmetastasen)..
Schauen wir uns genau an, was unter ALK-positivem Lungenkrebs zu verstehen ist, wie sich dieser Subtyp entwickelt hat, welche Behandlungen zur Verfügung stehen und vieles mehr.

Definition einer ALK-Umlagerung

Eine ALK-Umlagerung ist eine Abnormalität in einem Gen, die in Krebszellen wie Lungenkrebszellen auftreten kann. Als kurze Übersicht sind Gene die Teile der Chromosomen in unserer DNA, die Dinge wie unsere Augen- und Haarfarbe kodieren. Sie sind auch die Blaupause, die für Proteine ​​kodiert, die die Prozesse ablaufen lassen, die unseren Körper am Laufen halten, oder die bewirken, dass sich Zellen teilen und wachsen.
Krebszellen sind Zellen, die auf dem Weg zu Krebszellen mehrere Genmutationen - Veränderungen in Genen - durchlaufen haben. Wie der Mensch ist jeder Krebs anders und trägt unterschiedliche Mutationen und genetische Veränderungen. Diese mutierten Gene kodieren wiederum für Proteine, die abnorm sind und abnormale Funktionen ausüben, z. B. das Wachstum eines Krebses vorantreiben.
2007 entdeckt, ist eine ALK-Mutation eine Mutation in einem Gen namens ALK (anaplastische Lymphomkinase). Genauer gesagt handelt es sich bei dieser Mutation um eine Genumlagerung - eine Fusion zweier Gene, die als ALK und EML4 (Echinoderm-Mikrotubulus-assoziiertes Protein) bekannt sind wie 4.) Dieses abnormale Gen (ein Fusionsgen) kodiert wiederum für ein abnormales Protein namens Tyrosinkinase (es gibt viele Arten von Tyrosinkinasen.)
Tyrosinkinasen sind Enzyme (Proteine), die als chemische Botenstoffe fungieren und Signale an das Zellwachstumszentrum senden, die dieser Zelle mitteilen, sich zu teilen und zu vermehren. Vereinfacht gesagt „treibt“ Tyrosinkinase das Wachstum eines Krebses an oder diktiert es (Mutationen wie das EML4-ALK-Fusionsgen werden als „Treibermutationen“ bezeichnet).
Der aufregende Teil dieser Entdeckung ist, dass nun einige Krebsarten mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden können, Wirkstoffen, die die Tyrosinkinase (in diesem Fall das Fusionsprotein EML4-ALK) blockieren und das Wachstum des Krebses hemmen, indem sie die Signale blockieren, die die Zelle informieren zu teilen. Indem diese Medikamente im Wesentlichen den Ein- und Ausschalter des Krebses steuern, haben sie das Leben einiger mit Krebs lebender Menschen mit ALK-Mutationen verbessert.
Einige Menschen kennen eine andere Mutation, die bei einigen Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs auftritt, die als EGFR-Mutation bezeichnet wird. Diese Mutation führt auch zur Bildung von abnormalen Tyrosinkinase-Proteinen und des EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors Tarceva (Erlotinib) hat das Leben vieler Menschen mit Lungenkrebs verlängert, die einen Tumor haben, der für diese Mutation positiv ist.

Was ist ALK-positiver Lungenkrebs??

ALK-positiver Lungenkrebs bezieht sich auf Menschen mit einem Lungenkrebs, der auf eine ALK-Mutation (das EML4-ALK-Fusionsgen) positiv getestet wird. Diese Mutation ist bei drei bis fünf Prozent der Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vorhanden. Das mag auf den ersten Blick nach einer kleinen Zahl klingen, aber angesichts der großen Zahl von Menschen, bei denen in den USA jedes Jahr Lungenkrebs diagnostiziert wird (Schätzungen zufolge über 200.000 im Jahr 2017), ist diese Zahl tatsächlich recht groß.

Werden ALK-Umlagerungen nur bei Lungenkrebs beobachtet??

Dieses EML4-ALK-Fusionsgen wird auch bei einigen Menschen mit Neuroblastom und anaplastischem großzelligem Lymphom gefunden.

Aufklärung von Mutationen bei Krebspatienten

Ein verwirrender und wichtiger Punkt ist, dass das EML4-ALK-Fusionsgen keine erbliche Mutation ist, wie die BRCA1- und BRCA2-Mutation bei einigen Menschen mit Brustkrebs (und einigen anderen Krebsarten). Menschen mit positivem Lungenkrebs haben das EML4 -ALK-Fusionsgene wurden nicht mit Zellen geboren, die diese Mutation hatten, und sie erbten keine Tendenz, diese Mutation von ihren Eltern zu haben. Stattdessen handelt es sich um eine erworbene Mutation, die sich in einigen Krebszellen als Teil der Krebsentstehung entwickelt.

Diagnose

Eine ALK-Mutation wird durch molekulares Profiling einer Tumorprobe diagnostiziert. Bei diesem Test ist es wichtig, dass eine ausreichende Versorgung mit Gewebe entweder aus einer Lungenbiopsie oder einer Lungenkrebschirurgie erzielt wird. Die Forscher suchen auch nach Möglichkeiten, um festzustellen, ob eine ALK-Mutation vorliegt, bevor Gentests durchgeführt werden, oder ob sie Gentests ersetzen könnten. Einige Dinge, die darauf hindeuten, dass eine ALK-Mutation vorliegt, sind:

• Blutuntersuchung: Ein Test mit der Bezeichnung CEA (carcinoembryonales Antigen) ist bei Menschen mit ALK-Mutationen tendenziell negativ.
• Radiologie: In einer Studie schienen ALK-positive Tumoren solide zu sein und hatten kein so genanntes Grundglas-Erscheinungsbild. Im Gegensatz dazu hatten 50 Prozent derjenigen ohne die Mutation radiologische Untersuchungen mit einem Grundglas-Erscheinungsbild.

Derzeit ist das molekulare Profiling (Gentest) jedoch der beste Test und der Standard für die Pflege.

Wer hat wahrscheinlich eine ALK-Mutation??

Die Arten von Mutationen bei Lungenkrebs variieren in Abhängigkeit von der Art des Lungenkrebses. EML4-ALK-Fusionsgene sind bei Menschen mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs, dem so genannten Lungenadenokarzinom, mit Abstand am häufigsten. In seltenen Fällen wurde ALK jedoch bei Menschen mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge (einer anderen Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden.
Es gibt auch bestimmte Personen, bei denen die Wahrscheinlichkeit höher ist, dass sie das ALK-Fusionsgen haben. Dies schließt jüngere Patienten, Menschen, die noch nie (oder nur sehr wenig) geraucht haben, Frauen und Menschen mit ostasiatischer Herkunft ein. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass Patienten unter 40 Jahren fast 50 Prozent der Fälle positiv auf das EML4-ALK-Fusionsgen getestet wurden (im Gegensatz zu 3 bis 5 Prozent der Menschen jeden Alters mit Lungenkrebs).

Wer sollte auf eine ALK-Mutation getestet werden (Umlagerung)?

Mehrere Organisationen haben zusammengearbeitet, um Richtlinien zu entwickeln, wer auf eine ALK-Mutation getestet werden sollte. Der Konsens war, dass alle Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom unabhängig von Geschlecht, Raucherverlauf, anderen Risikofaktoren und Rasse auf ALK- und EGFR-Mutationen getestet werden sollten.
Eine Einschränkung besteht darin, dass einige Tumore Bereiche aufweisen, in denen unterschiedliche Arten von Lungenkrebs auftreten. Beispielsweise kann das Gewebe in einem Teil einer Biopsie wie ein Adenokarzinom und das Gewebe in einem anderen Teil der Biopsieprobe wie ein kleinzelliger Lungenkrebs aussehen.
Es gibt einige Ausnahmen, die Ärzte zu diesen Richtlinien machen können. Beispielsweise kann ein Test für jemanden empfohlen werden, der noch nie geraucht hat, obwohl die Art des Lungenkrebses nicht als Adenokarzinom zu gelten scheint. Diese Richtlinien werden sich wahrscheinlich ändern, wenn mehr über diese Mutationen erfahren wird und andere Mutationen entdeckt und nachfolgende Behandlungen entwickelt werden.

Wie wird ALK-positiver Lungenkrebs behandelt??

Obwohl ALK-Umlagerungen bei Lungenkrebs erst 2007 entdeckt wurden, hat die FDA bereits eine (inzwischen vier) Behandlung für Menschen mit dieser Mutation (und auch metastasiertem Lungenkrebs) zugelassen. Diese FDA-Zulassung - nur 4 Jahre nach der Entdeckung der Umstellung - ist vor dem Hintergrund von Lungenkrebsbehandlungen, die das Überleben in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert haben, aufregend.

Geschichte der ALK-Inhibitoren

Lassen Sie uns zunächst über das erste zugelassene Medikament sprechen und dann über zusätzliche Medikamente, die jetzt zugelassen wurden oder sich in klinischen Studien für Patienten mit ALK-Umlagerungen befinden
Wie funktioniert es?
Das Medikament Xalkori (Crizotinib) ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase. In diesem Fall bindet Xalkori an den Tyrosinkinaserezeptor auf der Oberfläche von Lungenkrebszellen und hemmt das abnormale ALK-Protein. Ein einfacherer Weg, dies zu verstehen, besteht darin, sich den Tyrosinkinaserezeptor als eine Sperre und das Tyrosinkinaseprotein (hergestellt durch das abnormale Gen) als einen Schlüssel vorzustellen. Menschen mit einer ALK-Mutation haben einen abnormalen Schlüssel. Wenn der Schlüssel „eingesteckt“ ist, werden Signale an das Wachstumszentrum gesendet, damit sich die Zellen teilen, ohne anzuhalten. Medikamente wie Xalkori blockieren das Schlüsselloch - ähnlich wie wenn Sie das Schlüsselloch an Ihrer Haustür mit Beton füllen. Da der Schlüssel (das abnormale Protein) nicht in das Schloss eindringen kann (an den Rezeptor binden kann), erreicht das Signal für die Zellteilung und das Wachstum nie die Kontrollstation und die Zellteilung (Wachstum des Tumors) wird gestoppt.
Wie gut funktioniert es??
Studien haben ergeben, dass die Behandlung mit Xalkori führt zu einem mittleren progressionsfreien Überleben von 7 bis 10 Monaten. Die Ansprechrate auf das Medikament liegt bei etwa 50 bis 60%. Dies mag nicht dramatisch erscheinen, insbesondere im Vergleich zu einigen anderen Krebstherapien. Es ist jedoch bemerkenswert, dass die Personen in diesen Studien bereits eine vorherige Chemotherapie erhalten haben und diese nicht bestanden haben, und die erwartete Ansprechrate auf eine weitere traditionelle Chemotherapie bei durchschnittlich etwa 10% liegen würde progressionsfreies Überleben von ca. 3 Monaten.
Obwohl die Ansprechrate bei Xalkori besser ist als bei einer Standard-Chemotherapie, haben Studien nicht gezeigt, dass Xalkori das Gesamtüberleben erhöht. Das Überleben ist wichtig, aber auch die Lebensqualität. Eine Verzögerung des Fortschreitens von Krebs verringert wahrscheinlich die Symptome im Zusammenhang mit dem Krebs, und tatsächlich hatten Patienten, die mit Xalkori behandelt wurden, weniger Symptome im Zusammenhang mit ihrem Lungenkrebs (weniger Kurzatmigkeit, Brustschmerzen und Müdigkeit). Es ist auch ungewiss, ob diese Studie genau beurteilt wurde Überlebensrate, da die Personen in dieser Studie die Möglichkeit hatten, die andere Behandlung anzuwenden, wenn ihre Symptome fortschritten. Mehr Menschen haben die Chemotherapie abgebrochen und auf Crizotinib umgestellt als umgekehrt.

Andere ALK-Inhibitoren

Seit der Zulassung von Xalkori sind weitere Medikamente zur Behandlung von ALK-positivem Lungenkrebs zugelassen. Diese schließen ein:

• Zykadia (Ceritinib)
• Alectinib (alencensa)

Darüber hinaus soll ein neues Medikament gegen ALK-positiven Lungenkrebs wirken, Alunbrig (Brigatnib) wurde 28. April 2017 genehmigt. Im November 2018 das Medikament Lobrena (Loratinib) wurde für Personen zugelassen, die zuvor mit anderen ALK-Hemmern behandelt worden waren, und es wurde festgestellt, dass es bei etwa der Hälfte der Personen wirksam war, die gegen andere Arzneimittel dieser Klasse resistent geworden waren. Die mediane Wirkdauer betrug 12,5 Monate.

Vergleich von ALK-Inhibitoren der ersten und nächsten Generation

Gegenwärtig wird angenommen, dass Alectinib ein längeres progressionsfreies Überleben bietet als Crizotinib (25,7 Monate gegenüber 10,4 Monaten) und weniger Nebenwirkungen hat. Daher ist es möglicherweise die bessere erste Wahl. Darüber hinaus wurde eine Studie aus dem Jahr 2018 veröffentlicht Das New England Journal of Medicine fanden heraus, dass Brigatinib der ersten Linie von Crizotinib überlegen war. In dieser Studie antworteten 71 Prozent der Patienten auf Brigatinib gegenüber 61 Prozent auf Crizotinib, und Brigatinib war mit einem um 51 Prozent geringeren Risiko für Progression und Tod assoziiert. Das heißt, es ist wichtig, mit Ihrem Onkologen darüber zu sprechen, welches dieser Medikamente für Sie am besten geeignet ist.

Ziel: Kontrolle nicht heilen

Es ist wichtig zu bedenken, dass Tyrosinkinaseinhibitoren kein Heilmittel für Lungenkrebs sind, sondern es ermöglichen, einen Tumor in Schach zu halten, so wie ein Medikament gegen Diabetes die Krankheit kontrollieren kann, sie aber nicht heilt. Es besteht die Hoffnung, dass Lungenkrebs, zumindest bestimmte Typen mit bestimmten Mutationen, in Zukunft wie andere chronische Krankheiten wie Diabetes behandelt werden kann.

Widerstand

Leider entwickelt sich mit der Zeit fast immer eine Resistenz, obwohl mehr als die Hälfte der Menschen gut auf die Behandlung anspricht und das Medikament an Wirksamkeit verliert. Für Menschen, die Resistenzen entwickeln, gibt es immer noch Optionen. Alectinib wurde 2013 der Durchbruch für Patienten mit ALK-positivem Lungenkrebs verliehen, die gegen Crizotinib resistent waren. Im März 2014 erhielt ein anderes Medikament - Zykadia (Ceritinib) - von der FDA eine bahnbrechende Behandlung. Die anfänglichen Rücklaufquoten bei Zykadia waren ähnlich wie bei Xalkori. Darüber hinaus reagierten viele Menschen, die eine Resistenz gegen Xalkori entwickelt hatten, auf Zykada. Lorbrena wurde im November 2018 für diejenigen zugelassen, die eine Resistenz gegen die anderen Medikamente dieser Klasse entwickelten. In klinischen Studien werden neue Medikamente für Personen untersucht, die Resistenzen entwickeln. Einige Forscher hoffen, dass Patienten in Zukunft mit diesen Medikamenten nacheinander behandelt werden können, sobald sich Resistenzen entwickeln.
 Darüber hinaus verändern sich Tumore im Laufe der Zeit häufig (entwickeln neue Mutationen). Manchmal kann ein Medikament, das auf eine andere behandelbare Mutation abzielt (z. B. EGFR), wirken, obwohl ein Tumor anfangs nicht positiv für eine EGFR-Mutation war. Wir hoffen, dass wir in naher Zukunft Lungenkrebs - zumindest diesen Subtyp - genauso behandeln können wie andere chronische Krankheiten.

Welches Medikament ist das Beste??

Derzeit werden klinische Studien durchgeführt, um herauszufinden, welches der vier derzeit verfügbaren Medikamente am besten funktioniert. Es gibt Hinweise darauf, dass neuere Medikamente (sowohl bei ALK-Umlagerungen als auch bei anderen Mutationen) Metastasen im Gehirn möglicherweise besser behandeln können. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke, einer Reihe engmaschiger Kapillaren, die verhindern, dass viele Toxine (einschließlich Chemotherapie und gezielte Therapien) in das Gehirn gelangen, sind viele der Medikamente, die wir derzeit zur Behandlung von Lungenkrebs zur Verfügung haben, gegen das Gehirn nicht wirksam Metastasen. Für diejenigen mit nur wenigen Hirnmetastasen bietet die stereotaktische Hirnstrahlentherapie (SBRT) oder das Cyber-Messer eine Option zur Behandlung dieser Erkrankungen. Im Idealfall werden wir jedoch auch in Zukunft Medikamente haben, mit denen diese besser behandelt werden können.

Vorsicht über Vitamin-E-Ergänzungen

Wir warnen Menschen immer davor, während der Krebsbehandlung Ergänzungsmittel einzunehmen, ohne vorher mit ihrem Onkologen zu sprechen. Dies ist wichtig für Crizotinib (und möglicherweise für die anderen gezielten Therapien). Im Jahr 2018 wurde festgestellt, dass eine Komponente von Vitamin E namens a-Tocopherol die Behandlung mit Crizotinib signifikant beeinträchtigen kann. Vitamin E (oder zumindest diese Komponente) minderte sowohl die Aktivität von Crizotinib als auch den Krebszelltod aufgrund von Crizotinib. Dies schien nur für a-Tocopherol und nicht für andere Vitamin-E-Komponenten wie y-Tocopherol zu gelten. Das heißt, viele Vitamin-E-Präparate und andere Vitamin-E-Präparate enthalten häufig A-Tocopherol als Hauptbestandteil.

Nebenwirkungen der Behandlung

Wie bei so vielen Krebsbehandlungen haben Medikamente wie Xalkori Nebenwirkungen. Zum Glück sind viele davon viel milder als das, was Menschen während der traditionellen Chemotherapie erleben. Die häufigsten Symptome, die bei Xalkori auftreten, sind Sehstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kurzatmigkeit und abnormale Leberfunktionstests. Eine seltene, aber schwere Nebenwirkung, die beobachtet wurde, ist die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, die tödlich sein kann.
Die Nebenwirkungen von Brigatinib sind etwas besorgniserregender als die von Crizotinib und umfassen Erhöhungen der Muskel- und Pankreasenzyme (jedoch keine erhöhte Häufigkeit von Muskelschmerzen)..

Die Zukunft

Das ALK-Fusionsgen ist nur eine von vielen Mutationen in Lungenkrebszellen. Man hofft, dass diese besser verstanden werden und neue zielgerichtete Behandlungen verfügbar werden, die nicht nur Resistenzen entgegenwirken, sondern auch andere Anomalien (Fahrermutationen) in Krebszellen zum Ziel haben. In Bezug auf Crizotinib wird angenommen, dass das Medikament auch einigen Menschen hilft, die nicht über das ALK-Fusionsgen verfügen, aber über andere abnormale Tyrosinkinasegene verfügen (z. B. eine ROS1-Umlagerung).

Letzte Kommentare

Damit Medikamente verwendet werden können, die auf Mutationen wie ALK abzielen, müssen Menschen mit Lungenkrebs auf die Mutation getestet werden. Zwar empfehlen die Richtlinien Tests für alle Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom und die Verwendung dieser Technologie nimmt zu, doch gibt es immer noch viele Personen, denen der Test nie angeboten wird.
Dafür gibt es einige Gründe. Zum einen ist dies ein sich sehr schnell ändernder Bereich der Medizin, und kein Arzt kann über jeden neuen Befund auf dem Laufenden bleiben. Fragen stellen. Machen Sie ein wenig Nachforschungen (oder lassen Sie Ihren Tumor von einem Freund oder einer geliebten Person untersuchen). Lassen Sie sich in einem Krebszentrum, in dem eine große Anzahl von Lungenkrebspatienten anwesend ist, eine zweite Meinung einholen.
Ein weiteres Problem sind die Kosten. Die neueren Medikamente, die auf Anomalien in Krebszellen abzielen, sind häufig mit einem hohen Preis verbunden. Es gibt jedoch Optionen. Für diejenigen, die keine Versicherung haben, gibt es staatliche sowie private Programme, die helfen können. Für Versicherungsnehmer können Copay-Hilfsprogramme zur Kostendeckung beitragen. In einigen Fällen kann der Hersteller des Arzneimittels Medikamente zu reduzierten Kosten liefern. Und was wichtig ist: Als Teilnehmer an einer klinischen Studie werden Medikamente und Besuche im Büro häufig kostenlos angeboten.
Abschließend ist festzuhalten, dass unabhängig davon, wie viel Sie von Ihrem medizinischen Team lernen, nichts besser ist, als von Menschen zu hören, die tatsächlich dort waren und die Behandlungen erhalten haben, die Sie wahrscheinlich erhalten werden. Schauen Sie sich die Selbsthilfegruppen für Menschen mit Lungenkrebs an und fragen Sie, ob jemand eine ALK-Mutation hat. Einige Organisationen wie LUNGevity haben einen Matching-Service (die LUNGevity LifeLine), mit dem Sie sogar mit jemandem mit Lungenkrebs in Verbindung gebracht werden können, der eine ähnliche Art und ein ähnliches Stadium des Tumors aufweist.