Für Krebs prädisponierte Familien Das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine genetische Erkrankung, die Menschen für eine Vielzahl verschiedener Krebsarten prädisponiert. Menschen mit AKE erkranken häufig früher im Leben an diesen Krebsarten als es in der Allgemeinbevölkerung üblich ist. Möglicherweise besteht auch ein höheres Risiko für Zweit- oder Folgekrebs bei AKE.
Das Syndrom wurde zum ersten Mal in mehreren Familien erkannt, in denen bereits in jungen Jahren eine Vielzahl verschiedener Krebsarten, insbesondere Sarkome, auftraten. Darüber hinaus schien es für Familienmitglieder wahrscheinlicher zu sein, dass sie im Laufe ihres Lebens mehrere, neue und unterschiedliche Krebsarten entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni, Jr., waren Ärzte, die zum ersten Mal 1969 über diese Ergebnisse berichteten, und so erhielt LFS seinen Namen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, weil sie eine sogenannte Keimbahnmutation in einem wichtigen Gen namens TP53 geerbt haben.
Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern des betroffenen Individuums aufgetreten ist - das heißt, eine Mutation tritt zunächst in den Zellen der Eierstöcke oder Hoden auf, die Ei- und Spermien hervorrufen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich Ei und Sperma zu einer Zygote treffen. So wirken sich Keimbahnmutationen auf jede Zelle im Körper der neuen Nachkommen aus. Im Gegensatz dazu entwickeln sich irgendwann somatische Mutationen in einem Individuum nach dem Konzeption oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper.
Die wichtigsten Keimbahnmutationen in Familien mit LFS sind diejenigen, die die Funktion des TP53-Gens beeinflussen. In der Welt der Krebsforschung ist das TP53-Gen so kritisch, dass es als "Hüter des Genoms" bezeichnet wird.
TP53 ist ein Tumorsuppressorgen, das heißt, es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg zum Krebs schützt. Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht wie beabsichtigt funktioniert oder dass seine Funktion stark eingeschränkt ist, kann die Zelle zu Krebs fortschreiten, oft in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen. Testen auf TP53 Keimbahnmutationen wurden erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem fast 250 Mutationen in der gesamten TP53 Gen wurden nachgewiesen.
Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS in Verbindung gebracht, ihre Bedeutung ist jedoch unklar. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird. Nur eine kleine Anzahl von Familien trägt diese Mutation, und die Betroffenen haben ein ähnliches Malignitätsspektrum wie diejenigen mit den TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko??

Es wurde geschätzt, dass eine Person mit LFS im Alter von 40 Jahren eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit hat, an Krebs zu erkranken, und im Alter von 60 Jahren sogar eine 90-prozentige Wahrscheinlichkeit. Wenn Sie LFS haben, hängt Ihr individuelles Risiko teilweise davon ab ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen im Allgemeinen ein höheres Risiko haben als Männer.
Betrachtet man das lebenslange Krebsrisiko bei Männern und Frauen mit AKE im Alter von 50 Jahren, so stellt sich das Krebsrisiko wie folgt dar: 93 Prozent bei Frauen und 68 Prozent bei Männern. Wenn sie Krebs entwickeln, neigen Frauen auch dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: durchschnittlich 29 Jahre gegenüber 40 Jahren bei Männern.
Das höhere Risiko bei Frauen ist laut der Studie von Mai und Kollegen hauptsächlich auf Brustkrebs im Frühstadium zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass Brustkrebs bei Frauen, die positiv auf TP53-Mutationen getestet wurden, die mit Abstand häufigste Malignität war. Die kumulative Inzidenz von Brustkrebs lag im Alter von 60 Jahren bei etwa 85 Prozent. In derselben Studie stieg das Brustkrebsrisiko in den Zwanzigern der Frau signifikant an, was bestätigt, dass Brustkrebsvorsorge ab einem Alter von 20 Jahren eine gute Praxis bei Frauen mit LFS ist.
Dieses Risiko für TP53-Mutationen ist vergleichbar mit dem bei Frauen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 beobachteten Risiko. Diese Gene wurden durch die Berichterstattung über Gentests von BRCA1 / 2-Mutationen und vorbeugende Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) immer bekannter..

Was sind die Kernkrebserkrankungen beteiligt?

Jeder Krebs kann jederzeit bei jedem Menschen auftreten. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS Krebsfrüherkennung und ein hohes Lebenszeitrisiko für verschiedene „Kern“ -Krebsarten haben, darunter:

Osteosarkom-Die häufigste Krebsart, die in den Knochen beginnt
Weichteilsarkome-Eine Krebsart, die sich aus bestimmten Geweben entwickelt, wie Fett, Muskeln, Nerven, faserigen Geweben, Blutgefäßen oder tiefen Hautgeweben
Brustkrebs im Frühstadium
Hirntumoren
Leukämie-ein Krebs der blutbildenden Zellen
Nebennierenrindenkarzinom-ein Krebs der Nebennierenrinde, die die äußere Schicht der Nebennieren ist. Die Nebennieren liegen auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen.

In einer 1997 von Kleihues durchgeführten Studie war das Osteosarkom das am häufigsten identifizierte Sarkom in der LFS. Dies entsprach 12,6 Prozent der Fälle, gefolgt von Hirntumoren (12 Prozent) und Weichteilsarkomen (11,6 Prozent). Unter den Weichteilsarkomen werden am häufigsten Rhabdomyosarkome (RMS) identifiziert. Andere seltener berichtete Sarkome sind Fibrosarkome (die nicht mehr als echte Entität angesehen werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, orbitale Liposarkome, Spindelzellsarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Hämatologische Neubildungen oder Blutkrebserkrankungen (wie akute lymphatische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 4,2 bzw. 3,6 Prozent auf.
Je mehr Familien mit für LFS typischen genetischen Mutationen identifiziert wurden, desto mehr Krebsarten wurden in Mitleidenschaft gezogen.
Das LFS-Krebsspektrum wurde um Melanome, Lungen-, Magen-Darm-Trakt-, Schilddrüsen-, Eierstock- und andere Krebsarten erweitert.
Nach traditionellen Einschätzungen scheint das Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen und Hirntumoren im Kindesalter am größten zu sein, während das Risiko für Osteosarkome im Jugendalter am höchsten sein kann und das Risiko für weiblichen Brustkrebs um das 20. Lebensjahr deutlich zunimmt und bis ins hohe Alter anhält Erwachsensein. Diese Statistiken können sich jedoch ändern, da sich die Testmethoden für Gene zur Prädisposition von Krebs weiterentwickelt haben.

Wie ist das Li-Fraumeni-Syndrom definiert??

Es gibt verschiedene Kriterien und Definitionen für dieses Syndrom. Einige sind integrativer als andere. Die klassische LFS ist die restriktivste Definition, da sie eine Sarkomdiagnose vor dem 45. Lebensjahr erfordert, während nachfolgende Definitionen wie die Chompret-Kriterien versuchten, das wissenschaftliche Wissen über Tumortypen und das Alter bei der Diagnose zu erweitern.
Klassische LFS-Kriterien:

Bei Ihnen wird vor dem 45. Lebensjahr ein Sarkom (ein Krebstyp, der Zellen mit Ursprung in Muskeln / Skelett / Gelenken / Fett umfasst) diagnostiziert und
Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind), bei dem Krebs vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde und
Ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades (einschließlich Tanten, Onkel usw.), bei dem Krebs vor dem 45. Lebensjahr oder ein Sarkom in einem beliebigen Alter diagnostiziert wurde.

Li-Fraumeni-ähnliche (LFL) Kriterien:

Die LFL-Kriterien schließen ein breiteres Netz ein, um andere Krebsarten und einige nach dem 45. Lebensjahr diagnostizierte Verwandte einzuschließen, und es gibt zwei unterschiedliche Definitionen:
Birkendefinition: Bei Ihnen wird ein Krebs im Kindesalter oder ein Sarkom, ein Gehirntumor oder ein Nebennierenrindenkarzinom vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert und Verwandte ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom oder Leukämie) in jedem Alter und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.
Aaldefinition: Sie haben 2 Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Li-Fraumeni-bedingten malignen Erkrankungen (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Leukämie, Nebennierenrinden-Tumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs) in jedem Alter.

Auswahlkriterien:

Sie haben einen Tumor aus dem Li-Fraumeni-Tumorspektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, Brustkrebs vor der Menopause, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder Bronchoalveolarer Lungenkrebs) vor dem 46. Lebensjahr und Mindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem Li-Fraumeni-Tumor (außer Brustkrebs, wenn Sie an Brustkrebs leiden) vor dem 56. Lebensjahr oder mit mehreren Tumoren oder
Sie haben mehrere Tumoren (mit Ausnahme von mehreren Brusttumoren), von denen 2 zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und von denen der erste vor dem 46. Lebensjahr aufgetreten ist oder
Bei Ihnen wird unabhängig von der Familienanamnese ein adrenokortikales Karzinom oder ein Tumor des Plexus choroideus diagnostiziert.

Nach der Überprüfung der LFS durch Schneider und Kollegen weisen mindestens 70 Prozent der klinisch diagnostizierten Personen (dh unter Verwendung von Definitionen wie den oben genannten) eine identifizierbare schädliche Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressorgen auf.

Management von Krebserkrankungen

Wenn eine Person mit LFS an Krebs erkrankt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei der eine Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Brustkrebses zu verringern und auch eine Strahlentherapie zu vermeiden.
Personen mit LFS wird empfohlen, eine Strahlentherapie nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko für durch Sekundärstrahlung verursachte bösartige Erkrankungen zu begrenzen. Wenn jedoch eine Bestrahlung als medizinisch notwendig erachtet wird, um die Überlebenschance einer bestimmten Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und Patienten angewendet werden.

Screening und Überwachung

Es wurde zunehmend nach Experten gerufen, um einen Konsens darüber zu erzielen, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Während sich die Wissenschaft rasant weiterentwickelt, gibt es leider noch keinen solchen Konsens in allen Bereichen.
Die Häufigkeit von schädlichen TP53 Mutationen in der Allgemeinbevölkerung sind unbekannt, und die wahre Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Die Schätzungen variieren zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 20.000. Je mehr Familien sich TP53-Tests unterziehen, desto deutlicher wird möglicherweise die tatsächliche Prävalenz von LFS.

Behandlung des Brustkrebsrisikos

In den USA empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eine jährliche Brust-MRT im Alter von 20 bis 29 Jahren und eine jährliche MRT und Mammographie im Alter von 30 bis 75 Jahren. In Australien empfehlen nationale Richtlinien die Durchführung einer bilateralen Mastektomie, ansonsten wird eine jährliche Brust-MRT von 20 bis 50 Jahren empfohlen. Schon und Kollegen empfehlen, dass die Möglichkeit einer risikomindernden bilateralen Mastektomie oder eines Brustscreenings bei krebsfreien Frauen mit einer Mutation in Betracht gezogen werden sollte TP53 Gen.
NCCN-Empfehlungen
Basierend auf der Feststellung, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant ansteigt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab dem 20. Lebensjahr in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko steigt im Alter von etwa 40 bis 45 Jahren an und nimmt dann ab, sodass die bilaterale Mastektomie erfolgt Frauen über 60 Jahre weniger profitieren.

Brustbewusstsein ab 18 Jahren mit regelmäßiger, gleichmäßiger Selbstuntersuchung der Brust.
Klinische Brustuntersuchung alle 6-12 Monate ab dem 20. Lebensjahr
Alter 20-29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel
Alter 30-75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammographie unter Berücksichtigung der Tomosynthese
Alter> 75 Jahre, Management sollte individuell betrachtet werden.
Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, die wegen Brustkrebs behandelt werden und keine bilaterale Mastektomie hatten, sollte das Screening mit jährlicher Brust-MRT und Mammographie wie oben beschrieben fortgesetzt werden.
Wenn die Möglichkeit einer risikomindernden Mastektomie erörtert wird, sollte über Schutzgrad, Grad des altersspezifischen Krebsrisikos, Rekonstruktionsmöglichkeiten und konkurrierende Risiken anderer Krebsarten beraten werden. Psychosoziale, soziale und lebensqualitative Aspekte einer risikomindernden Mastektomie sollten in solche Diskussionen einbezogen werden.

Behandlung anderer Krebsrisiken

NCCN-Empfehlungen

Umfassende körperliche Untersuchung, einschließlich neurologischer Untersuchung mit hohem Verdacht auf seltene Krebserkrankungen und Zweitmalignome bei Krebsüberlebenden alle 6-12 Monate.
Koloskopie und obere Endoskopie alle 2-5 Jahre ab 25 Jahren oder 5 Jahren vor dem frühesten bekannten Darmkrebs in der Familie (je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt).
Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
Jährliche Ganzkörper-MRT
Die jährliche Hirn-MRT kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen der Kontrolle und Überwachung

Es gab eine Pilotstudie mit Positronenemissionstomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, in der Tumore bei drei von 15 Personen festgestellt wurden. Diese PET-CT-Scans sind zwar hilfreich, um bestimmte Tumore zu finden, erhöhen jedoch die Strahlenexposition jedes Mal, wenn sie durchgeführt werden. Daher wurde diese Scanmethode angehalten und auf die Ganzkörper-MRT für Erwachsene mit übergegangen TP53 schädliche Varianten.
Mehrere Forschungsgruppen haben damit begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, das eine schnelle Ganzkörper-MRT, eine Gehirn-MRT, eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion umfasst. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS verbessern, indem Tumore entdeckt werden, bevor Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Regime bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.
Menschen mit AKE wurden nach ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung gefragt, und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zur Früherkennung von Tumoren zu glauben. Sie berichteten auch über ein Gefühl der Kontrolle und Sicherheit im Zusammenhang mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm
Testen von Kindern auf TP53-Mutationen
Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die charakteristischen Mutationen von AKE zu testen. Es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich der potenziellen Risiken, Vorteile und Einschränkungen dieser Untersuchung geäußert, einschließlich des Fehlens bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien sowie Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.
Es wird empfohlen, Personen unter 18 Jahren zu testen TP53 pathogene Varianten können in einem Programm durchgeführt werden, das Informationen und Beratung sowohl vor als auch nach dem Test bietet.