Gentests und die Zukunft der Prostatakrebsbehandlung

In den letzten fünf Jahren wurden fünf neue lebensverlängernde Behandlungen zur Behandlung von Prostatakrebs angeboten: Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo und Jevtana. Glücklicherweise bleiben die alten Standby-Behandlungen wie Strahlung, Lupron und Taxotere ebenfalls wirksam. Im Allgemeinen schreitet Prostatakrebs ziemlich langsam voran, was bedeutet, dass die Sterblichkeit für einen sehr langen Zeitraum aufgeschoben werden kann.
Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erliegen jedes Jahr 28.000 Männer Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt Mortalität auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. In diesem Fall ist der nächste logische Schritt, Off-Label-Behandlungen in Betracht zu ziehen, z. B. Arzneimittel, die von der FDA für andere Krebsarten zugelassen sind, z. B. Nieren- oder Lungenkrebs. Das Problem ist die Auswahl unter so vielen Optionen. Wenn Sie im Dunkeln schießen wollen, welche Waffe sollten Sie wählen??

Off-Label-Agenten: Ein Patient's Geschichte

Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann eine große Auszahlung haben, wenn Sie Glück haben. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht zugelassene Verwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister der Ansicht ist, dass es für seinen Patienten medizinisch angemessen ist, sei es, weil es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung des gegebenen Zustands gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Medikamente ausprobiert hat Behandlungen ohne Ergebnisse zu sehen.
Lassen Sie mich Bills Geschichte erzählen. Er wurde zum ersten Mal Ende 2010 mit einem PSA von 4,2 und einem Gleason-Score von 3 + 4 diagnostiziert und operiert, um die Prostata zu entfernen. Das erste Anzeichen für weitere Probleme war, dass sein Pathologiebericht Krebs außerhalb des Randes der Prostata zeigte. Sein Gleason-Score wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 angehoben, und sein PSA fiel nie auf Null, nachdem die Prostata entfernt worden war.
Im März 2011 wurde er in den Bereich des Körpers bestrahlt, in dem sich die Prostata befand, aber der PSA blieb nur für kurze Zeit niedrig. Er begann dann mit Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Bis zum Sommer 2014 breitete sich sein Krebs in seinem gesamten Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde im Februar 2014 begonnen. Leider entwickelte er ein progressives Knochenmarkversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs. Seine Produktion von roten Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur mit monatlichen Bluttransfusionen am Leben gehalten werden konnte. Als der Xofigo im August 2014 gestoppt wurde, war der PSA auf über 120 gestiegen. Bills Chance, ein weiteres halbes Jahr zu leben, lag unter einem von zehn.
Bis zu diesem Zeitpunkt verwaltete ein anderer Arzt seinen Fall. Unmittelbar bevor er die Aufsicht über seine medizinische Versorgung in mein Büro verlegte, begann sein vorheriger Arzt damit, Bill mit einem nicht zugelassenen Medikament namens Mekinist zu behandeln. Mekinist ist eine Pille, die von der FDA für das metastasierende Melanom zugelassen ist. Da die Anwendung bei Prostatakrebs (Off-Label-Anwendung) nicht durch eine Versicherung abgedeckt ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 USD pro Monat. Seine Investition hat sich jedoch gelohnt. Bis Dezember 2014 sank der PSA auf 18,96, sein Knochenmark funktionierte wieder und er benötigte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.
Bills Gesundheit besserte sich so sehr, dass er in den nächsten zwei Jahren hauptberuflich zurückkehrte und sogar häufige Reisen mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA unternahm. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich gegen Mekinist resistent und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, eine weitere Off-Label-Wunderwaffe zu finden, blieben erfolglos und erlag Anfang 2016 der Krankheit.
Bills Mekinist war eine großartige Wahl. Nachdem er eine so gute Krebsreaktion gezeigt hatte, konnte er sogar seine Versicherungsgesellschaft von der Deckung der Kosten überzeugen. Das Erreichen einer Krebsremission in einem so späten Stadium der Krankheit ist wirklich bemerkenswert, ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. Angesichts der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen, dass sich das Glück wie in Bills Fall wiederholt.

Gentests: Ein Mittel zur intelligenten Selektion

Das Problem ist jetzt, dass es so viele neue Wirkstoffe gibt, die für alle Krebsarten zugelassen sind. Woher wissen Sie, welchen Agenten Sie auswählen sollen? Wir haben versucht, Mekinist einigen anderen Patienten zu verabreichen, jedoch ohne sichtbaren Nutzen für die Krebsbekämpfung. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzelne Krankheit ist. Wir haben lange Zeit große Unterschiede in der Reaktion von Patienten auf verschiedene Wirkstoffe beobachtet. Es gibt jedoch einen anderen Bereich des raschen technologischen Fortschritts, der uns helfen kann, Patienten für bestimmte Therapien zu sortieren. Das Aufkommen genetischer Tests von Tumorzellen könnte schließlich das Zeitalter der zufälligen Auswahl von Behandlungen beenden.
Die Idee ist, die Behandlung auszuwählen, indem das genetische Profil der Krebszellen durch Gensequenzierung identifiziert wird. Unkontrolliertes Zellwachstum, "Krebs", resultiert aus sich schlecht verhaltenden Genen. Spezifische mutierte Gene, die mit dem Zellwachstum zusammenhängen, können in der "Ein" -Position gesperrt werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Es wurden über 50 Gene identifiziert, die bei Prostatakrebs eine Fehlfunktion aufweisen. Eine genetische Analyse des Tumorgewebes zeigt, dass in der durchschnittlichen Krebszelle etwa vier Gene mutiert sind. Die Anzahl der entdeckten schlechten Gene kann jedoch zwischen eins und mehr als zehn liegen.
So aufregend das Versprechen einer solchen „intelligenten“ Auswahl auch klingt, es gibt immer noch eine Reihe von Herausforderungen zu bewältigen. Durch die Gensequenzierung können fehlerhafte Gene durchgehend anhand des Namens identifiziert werden, jedoch nicht immer anhand der tatsächlichen Funktion des Gens. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig kein spezifisches Medikament, um dem durch das Gen verursachten Problem entgegenzuwirken. Selbst wenn ein aktives Medikament zur Behandlung eines bestimmten gestörten Gens bei einer anderen Krebsart vorhanden ist, gibt es keine Garantie dafür, dass seine Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist. Beispielsweise wird angenommen, dass Mekinist das Fehlverhalten eines genannten Gens wirksam bekämpft GNAS bei Patienten mit Melanom. Bisher liegen uns jedoch keine Daten vor, die belegen, dass Mekinist bei Prostatakrebspatienten mit wirksam sein wird GNAS.

Methoden der genetischen Untersuchung

Wir haben tatsächlich versucht, Krebszellen für Gentests in Bill durch eine scangesteuerte Knochenbiopsie zu gewinnen. Leider war die Biopsie nicht erfolgreich, da keine lebensfähigen Tumorzellen erhalten wurden. Unsere Erfahrungen mit der Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für Gentests bei Prostatakrebspatienten waren nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir eine Biopsie durchgeführt haben. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie die einzige Möglichkeit, auf das genetische Material in Tumorzellen zuzugreifen. Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unbequem und erfordert eine Nadel mit großem Durchmesser. Glücklicherweise schreitet die Technologie immer schneller voran. Der jüngste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die von sterbenden Krebszellen in das Blut freigesetzt wird, mit einem Bluttest nachgewiesen und getestet werden kann.
Das Testen der Blut-DNA ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. DNA im Blut ist neben dem Convenience-Faktor a zusammengesetzt von DNA aus allen Tumoren im ganzen Körper freigesetzt. Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors stammt, kann oft nicht die ganze Geschichte erzählen, da Krebs genetisch so instabil ist, dass verschiedene Krebsherde desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.
Die Blutuntersuchung auf Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Das Unternehmen, das den Assay durchführt, heißt Guardant Health. Sie bezeichnen ihre Blutuntersuchung als Guardant360-Test für Krebsgene. Der Assay testet auf 70 der häufigsten Mutationen bei Krebs. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen abnormalen Gene mit den abnormalen Genen übereinstimmen, die durch eine herkömmliche Tumorbiopsie bei demselben Patienten nachgewiesen wurden. Die Blutuntersuchung scheint sehr gut zu funktionieren. 

Nachdem ein abnormales Gen festgestellt wurde

Kehren wir also zu unserem Hauptthema zurück: Verwendung genetisch hergestellter Informationen zur Auswahl von Off-Label-Krebstherapien bei Männern mit Prostatakrebs, die ihre von der FDA genehmigten Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es grundsätzlich vier mögliche Ergebnisse:

1. Keine bekannte Therapie ist mit diesem besonderen abnormalen Krebsgen verbunden.
2. Für dieses spezifische Gen steht eine von der FDA zugelassene Behandlung von Prostatakrebs zur Verfügung
3. Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung, die bei einer anderen Krebsart (Lunge, Niere, Melanom usw.) wirkt, die bei Prostatakrebs mit dieser spezifischen Genanomalie möglicherweise eine Antikrebsaktivität aufweist.
4. Es gibt neue Wirkstoffe, die für diese spezifische genetische Abnormalität in klinischen Studien entweder bei Prostatakrebs oder einer anderen Art von Krebs untersucht werden. Patienten mit dieser Art von Mutation sprechen möglicherweise eher auf diesen bestimmten Wirkstoff an, wenn man die bekannte Wirkungsweise des Wirkstoffs berücksichtigt. 

Wenn man sich auf die obigen Punkte in der Praxis bezieht, werden die ersten beiden Ergebnisse den Patienten nicht viel helfen. Insbesondere im Hinblick auf den zweiten Endpunkt haben die meisten Patienten, die sich genetischen Tests auf Prostatakrebs unterziehen, die von der FDA genehmigten Behandlungsoptionen für Prostatakrebs ohnehin bereits ausgeschöpft. Der dritte und vierte Endpunkt weisen möglicherweise auf eine Therapie hin, die ansonsten angesichts der Vielzahl der zu berücksichtigenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.
Es ist bedauerlich, dass Bills Genprofil trotz unserer Bemühungen niemals erhalten werden konnte. Der Einfluss von Mekinist auf seine Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. Derzeit wissen wir nicht, ob seine ausgezeichnete Reaktion auf eine Fehlfunktion von GNAS, eines anderen Gens oder einer bestimmten Kombination von Genen zurückzuführen ist. Dank des einfachen Zugriffs auf genetische Informationen durch Blutuntersuchungen mit Guardant360 können wir jedoch anhand des spezifischen genetischen Profils jedes Patienten herausfinden, welche Behandlungen wahrscheinlich eine Krebsreaktion auslösen.