Ursachen von Mukoviszidose

Mukoviszidose ist eine vererbbare und lebensbedrohliche Erkrankung, von der rund 30.000 Amerikaner und bis zu 100.000 Menschen weltweit betroffen sind. Es wird durch einen genetischen Defekt im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Rezeptor) verursacht, das das Protein erzeugt, das an der Produktion von Schweiß, Verdauungsflüssigkeiten und Schleim beteiligt ist. Wenn dieses Protein einen Defekt aufweist, kann es zu einer abnormalen Ansammlung von Schleim in der Lunge, zur Blockierung von Verdauungsenzymen im Darm und zu anderen schwerwiegenden Symptomen und Komplikationen führen.
Es sind mehr als 2.000 CFTR-Mutationen bekannt. Damit Sie Mukoviszidose haben, müssen Sie zwei Kopien der CFTR-Mutation geerbt haben, eine von jedem Elternteil. Fortschritte in der Diagnose und Behandlung haben zwar die Lebenserwartung von Menschen mit dieser Krankheit erhöht, es gibt jedoch noch keine Heilung.

Genetik

Mukoviszidose (CF) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Dies ist die Art von Krankheit, die Sie nur erben können, wenn beide Elternteile eine einzige Kopie eines rezessiven Gens beisteuern (in diesem Fall die CFTR-Mutation)..
Per Definition ist ein rezessives Gen eines, das von einem dominanten Gen maskiert werden kann. Ein solches Beispiel sind blaue Augen, die ein rezessives Merkmal sind, und braune Augen, die ein dominierendes Merkmal sind. Wenn Sie nur ein rezessives Gen erben, weisen Sie nicht das rezessive Merkmal auf, sondern sind Träger des Gens.
In Bezug auf Mukoviszidose können Sie die Krankheit erben, wenn jeder Ihrer Elternteile entweder eine CFTR-Mutation oder Mukoviszidose selbst aufweist. Auf der anderen Seite, wenn einer Ihrer Eltern ein Träger ist und der andere eine CF hat, haben Sie eine 50/50-Chance, entweder eine CF zu haben oder ein Träger zu sein. Leider kann ein Elternteil nichts tun, um die Wahrscheinlichkeit einer Vererbung auf die eine oder andere Weise zu beeinflussen.

Risiko der Vererbung von Mukoviszidose

Wenn beide Elternteile Träger der CFTR-Genmutation sind, hätten Sie eine:

25-prozentige Chance, zwei Kopien zu erben und CF zu haben
50-prozentige Chance, eine Kopie zu erben und Träger zu sein
25-prozentige Chance, keine Mutationen zu erben und nicht betroffen zu sein

Rasse und Ethnizität
Mukoviszidose tritt am häufigsten bei Menschen mit nordeuropäischem Hintergrund auf und betrifft jedes 3.000. Neugeborene. Es ist am wenigsten verbreitet bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Abstammung und betrifft Frauen nur geringfügig mehr als Männer.
In den Vereinigten Staaten variiert die Rate der Mukoviszidose je nach Rassenbevölkerung. Es wird geschätzt, dass die Anzahl der Amerikaner, die eine CFTR-Mutation tragen, bei etwa:

1 von 29 Amerikanern mit kaukasischen Wurzeln (1 von 3.500 Risiken)
1 in 46 Hispanic-Amerikaner (1 in 10.000 Risiko)
1 von 65 Afroamerikanern (1 von 20.000 Risiken)
1 von 90 asiatischen Amerikanern (1 von 100.000 Risiken)

Insgesamt wird eines von 2.500 in den USA geborenen Babys an CF erkranken. Das Land mit der höchsten Rate an mit Mukoviszidose geborenen Babys ist Irland, in dem eine von 1.353 Geburten betroffen sein wird Biomedizinische und Biotechnologische Forschungszeitschrift.
Arten von CFTR-Mutationen
Nicht alle CFTR-Mutationen sind gleich. Die Mutationen werden auf der Grundlage der Merkmale des Defekts und ihrer Auswirkung auf den Körper in sechs Klassen eingeteilt. Die Klassen 1, 2 und 3 führen zu den schwersten "klassischen" Symptomen von CF, während die Klassen 4, 5 und 6 im Vergleich milder sind.
Die Rolle des CFTR-Proteins besteht darin, die Bewegung von Wasser und Salz in und aus Zellen zu steuern. Auf diese Weise reguliert es die Produktion von Schleim, Schweiß, Speichel, Tränen und Verdauungsenzymen. Aufgrund der Proteindefekte können diese Systeme häufig schwerwiegende Funktionsstörungen aufweisen.
Die Klassen der CFTR-Mutationen lassen sich grob wie folgt beschreiben:

Klasse 1: Die Mutation führt zur Produktion von wenigen oder keinen CFTR.
Klasse 2: Die Mutation führt dazu, dass die CFTR deformiert und nicht funktionsfähig ist.
Klasse 3: Die Mutation führt zu einem "Gating-Defekt", bei dem CFTR die Bewegung von Wasser und Salz in und aus den Zellen blockiert.
Klasse 4: Die Mutation verursacht einen "Leitfähigkeitsdefekt", bei dem CFTR die Bewegung von Salz in und aus Zellen einschränkt.
Klasse 5: Die Mutation verringert die Produktion von CFTR-Protein.
Klasse 6: Die Mutation führt zu einer funktionellen und instabilen CFTR, die ständig ausgetauscht werden muss.

Unterschiedliche Mutationskombinationen können zu unterschiedlichen Krankheitsklassen führen. Ein solches Beispiel ist die in rund 70 Prozent der Fälle beobachtete deltaF508-Mutation. Wenn Sie deltaF508 von beiden Elternteilen erben, haben Sie eine nicht funktionierende CFTR, die für eine Klasse-2-Krankheit charakteristisch ist. Andere Gene, die als modifizierende Gene bezeichnet werden, können die Proteinfunktion weiter beeinträchtigen und zu einer Verschlechterung der Symptome führen.

Physiologie

Um zu verstehen, wie CFTR-Defekte Mukoviszidose verursachen, müssen Sie sich Systeme genauer ansehen, die das Protein regulieren soll.
Das CFTR-Protein wird als Kanalprotein bezeichnet. Es wird vom Körper mit dem einzigen Ziel produziert, das Gleichgewicht von Wasser und Salz in den Zellen aufrechtzuerhalten. Unter normalen Umständen, wenn es irgendetwas gibt, das dieses Gleichgewicht beeinflusst, wird CFTR Wasser und Salz in die Zelle und aus dieser heraus befördern, um die Stase aufrechtzuerhalten (Gleichgewicht)..
Bei Mukoviszidose funktioniert das CFTR-Protein abnormal. Anstatt Wasser in die Zellen hinein und aus ihnen heraus zu befördern, wird das Wasser eingeschlossen, was dazu führt, dass sich Schleim außerhalb der Zelle verdickt und ansammelt.
Diese Anhäufung beeinträchtigt die normale Funktion der Organe auf unterschiedliche Weise:

In der Lunge, Die Ansammlung von Schleim kann die Atemwege verstopfen, Entzündungen hervorrufen und das Risiko einer Infektion, pulmonalen Hypertonie und Gewebeschäden erhöhen.
Im Verdauungstrakt, Die Anreicherung kann die Sekretion von Verdauungsenzymen aus der Bauchspeicheldrüse blockieren. Dies kann die Aufnahme von Nährstoffen im Darm beeinträchtigen und zu Mangelernährung und schlechtem Wachstum führen. Auch eine chronische Pankreatitis kann auftreten.
In der Leber, Die Verstopfung der Gallenwege kann die Fähigkeit der Leber beeinträchtigen, Giftstoffe aus dem Blut zu entfernen, was zu Narben, Gallensteinen und Leberzirrhose führt.
Im endokrinen System, Die Blockade von Insulin-produzierenden Zellen auf der Bauchspeicheldrüse, die als Langerhans-Inseln bekannt sind, kann zu einer Art Diabetes führen, die sowohl Merkmale von Typ 1 als auch von Typ 2 Diabetes aufweist. Dies nennt man Mukoviszidose-Diabetes (CFRD).

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Krankheitsprogression

Der einzige Risikofaktor für eine Mukoviszidose sind zwei Eltern, die abnormale CFTR-Gene tragen. Dabei gibt es Faktoren, die den Schweregrad und das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen können.
Unter diesen ist der Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung am wichtigsten. Neugeborenen-Screening wird als lebenswichtig angesehen, da es eine sofortige Behandlung der Krankheit ermöglicht. Auf diese Weise können wir den Schaden verlangsamen oder verhindern, der bereits in den ersten zwei Lebensmonaten auftreten kann.
Laut einer Studie aus Aktuelle Meinungen in der Lungenmedizin, Kinder, die nach Auftreten von Mukoviszidose-Symptomen behandelt werden, haben in der Regel im Alter von zwei Jahren eine erhebliche Beeinträchtigung des Luftstroms und Anzeichen von Atemwegsverletzungen. Zum Vergleich: Bei Kindern, die bei der Geburt identifiziert und behandelt wurden, ist die Lungenfunktion ab dem Alter von zwei Jahren vergleichbar mit der eines Einjährigen in der Gruppe mit verzögerter Behandlung.
Eine frühe Behandlung sowie Fortschritte in der medikamentösen Therapie bedeuten, dass Kinder, bei denen heutzutage CF diagnostiziert wird, möglicherweise weit über 40 und 50 Jahre alt sind und von der Krankheit weitgehend unbelastet bleiben.
Trotz der Fortschritte bei Diagnose und Behandlung bleiben Herausforderungen bestehen. Letztendlich wird Mukoviszidose so stark von Dingen beeinflusst, die wir kontrollieren können, wie von Dingen, die wir nicht kontrollieren können.
Einige der Risikofaktoren für schlechtere Ergebnisse:

Schlechtes Wachstum ist der am stärksten mit schwerer CF-Lungenerkrankung assoziierte Faktor, wie Untersuchungen der University of Wisconsin belegen. Zu diesem Zweck müssen Menschen mit Mukoviszidose sehr viele Kalorien zu sich nehmen, um Gewicht und Wachstum aufrechtzuerhalten. Dies ist häufig schwierig, wenn ein schwerwiegender Darmbefall vorliegt.
Antibiotika-Unterbehandlung ist ein weiterer häufiger Risikofaktor. Aufgrund des hohen Risikos für bakterielle Infektionen werden Menschen mit Mukoviszidose häufig mit prophylaktischen (vorbeugenden) Antibiotika behandelt, auch wenn sie gesund sind. Eine Unterbehandlung kann das Infektionsrisiko erhöhen, während der uneinheitliche Einsatz von Antibiotika langfristig zu Resistenzen führen und die Behandlungsmöglichkeiten in Zukunft einschränken kann.
Pseudomonas aeruginosa Infektion, Ein Bakterium, das häufig von Personen erworben wird, die länger als eine Woche im Krankenhaus waren, ist mit einem raschen Fortschreiten der Krankheit verbunden. Insofern wird der Krankenhausaufenthalt als unabhängiger Risikofaktor für die CF-Progression angesehen.
Alkoholkonsum kann Leberschäden beschleunigen und gleichzeitig das Risiko einer akuten oder chronischen Pankreatitis erhöhen, wie in der Fachzeitschrift veröffentlichte Forschungsergebnisse belegen Gastroenterologie.

Passivrauchen Erhöht das Risiko für Infektionen und Komplikationen fast so stark wie das Rauchen. Nach Untersuchungen der John Hopkins University School of Medicine ist Passivrauchen mit einer Abnahme der Lungenkapazität und -funktion um 10 Prozent verbunden. Dies scheint zwar kein schwerer Verlust zu sein, bedeutet aber letztendlich, dass ein 17-Jähriger mit CF, der dem Passivrauchen ausgesetzt ist, die gleiche Lungenfunktion hat wie ein 24-Jähriger mit CF, der nicht exponiert war.

Wie wird Mukoviszidose diagnostiziert?