Anacetrapib für mehr HDL - Neue Hoffnung für CETP-Hemmer?

Mitte 2017 gab Merck mit der REVEAL-Studie, einer zentralen Ergebnisstudie mit dem Prüfpräparat Anacetrapib, positive Ergebnisse bekannt. Anacetrapib wurde entwickelt, um den HDL-Cholesterinspiegel („gutes“ Cholesterin) zu erhöhen. In der Pressemitteilung von Merck heißt es, dass Anacetrapib in Kombination mit einer Statintherapie die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Herzerkrankungen signifikant senkte.
Die Ankündigung war für die meisten Kardiologen eine große Überraschung.

Warum eine Überraschung?

Anacetrapib ist ein Inhibitor des Cholesterinester-Transferproteins (CETP), einer Arzneimittelklasse, die speziell entwickelt wurde, um den HDL-Cholesterinspiegel im Blut erheblich zu erhöhen. Da ein erhöhter HDL-Cholesterinspiegel seit langem mit einem verringerten kardiovaskulären Risiko verbunden ist, waren Experten der Ansicht, dass Arzneimittel, die CETP hemmen, bei Menschen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko von großem Nutzen sind.
Dementsprechend haben verschiedene Pharmaunternehmen seit den 1990er Jahren Milliarden von Dollar ausgegeben, um mehrere CETP-Hemmer zu entwickeln und zu testen. Kardiovaskuläre Experten und Investoren waren sich fast einig, dass zumindest einige der CETP-Hemmer zu Blockbustern werden würden.
Es ist nicht so gekommen. In der Tat galten die CETP-Inhibitoren einige Jahre vor der Ankündigung von Merck im Jahr 2017 allgemein als einer der teuersten „Büsten“ in der Pharmageschichte.
Trotz der vorläufigen Erfolgserklärung von Merck für Anacetrapib bleiben viele Experten skeptisch, dass die CETP-Hemmer im Allgemeinen oder Anacetrapib im Besonderen einen großen positiven Einfluss auf das Leben der Menschen oder auf die Gewinne eines Arzneimittelherstellers haben werden.

Eine kurze Geschichte der CETP-Inhibitoren

Die Hemmung des CETP-Enzyms wurde in den 1990er Jahren zu einem attraktiven Ziel für Arzneimittelhersteller, als festgestellt wurde, dass Nagetiere ohne CETP hohe HDL-Werte und Resistenzen gegen Arteriosklerose aufwiesen.
Bald danach (als die Forscher nach ihnen suchten) wurden auch mehrere Personen identifiziert, die Mutationen in ihrem CETP-Gen aufwiesen, die mit hohen HDL-Spiegeln und einem stark verringerten Risiko für koronare Herzkrankheiten (CAD) in Verbindung gebracht wurden..
Die Implikation war offensichtlich: Entwerfen Sie einfach Medikamente, die CETP hemmen, und Sie werden den HDL-Spiegel erhöhen und dadurch Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren. Mit großem Aufwand haben mehrere Pharmaunternehmen große Programme gestartet, um genau das zu erreichen. Mitte der 2000er Jahre begannen klinische Tests mit mehreren vielversprechenden CETP-Hemmern, die große Begeisterung hervorriefen und das begeisterte Zählen von bereits geschlüpften Hühnern.
Die Überraschung war also real, als die Ergebnisse klinischer Studien mit CETP-Hemmern über ein Jahrzehnt (gelinde gesagt) enttäuschend waren.
Das erste Medikament, das versagte, war Torcetrapib (Pfizer) im Jahr 2006. In der ILLUMINATE-Studie erhielten Personen aus einer Hochrisikopopulation randomisiert entweder Torcetrapib oder Placebo (zusammen mit einem Statin). Der CETP-Hemmer schien das zu tun, was alle wollten: Menschen, die Torcetrapib erhielten, hatten einen Anstieg des HDL-Spiegels um 72 Prozent und einen Rückgang des LDL-Cholesterins um 24 Prozent - daher war mit einer starken Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse zu rechnen.
Es geschah jedoch das Gegenteil. Am Ende der Studie hatten die mit Torcetrapib randomisierten Personen tatsächlich 25 Prozent  erhöhen, ansteigen  bei kardiovaskulären Ereignissen und einem Anstieg der Todesfälle um 58 Prozent. Pfizer gab Torcetrapib schnell auf.
Experten äußerten sich weithin überrascht über dieses negative Ergebnis. Die Überraschung drehte sich in den folgenden Jahren um einen Rücktritt, da auch andere in der Entwicklung befindliche CETP-Hemmer die Ergebnisse nicht verbesserten, obwohl sie einen sehr starken Anstieg des HDL-Cholesterins verursachten.
Im Jahr 2012 stellte Hoffman-La Roche die Entwicklung ihres CETP-Hemmers Dalcetrapib ein, als eine Zwischenanalyse ihrer großen klinischen Studie keinen klinischen Nutzen zeigte.
Und 2015 hat Eli Lilly aus dem gleichen Grund die Entwicklung von Evacetrapib eingestellt.
Bis 2015 glaubten fast alle, die Verfolgung von CETP-Hemmern sei zur Sackgasse geworden. In der Tat erwog Merck, die REVEAL-Studie mit Anacetrapib zu diesem Zeitpunkt zu beenden, entschied sich aber schließlich dafür, weiterzumachen.
Als Merck im Juni 2017 bekannt gab, war der offensichtliche Erfolg eines CETP-Hemmers und nicht sein Versagen die Überraschung.

In jedem Fall sollte niemand wirklich überrascht sein

Wenn wir uns genau ansehen, was über HDL-Lipoproteine ​​und CETP bekannt ist, wären die „überraschenden“ Ergebnisse, die mit den verschiedenen CETP-Inhibitoren erzielt wurden, keine große Überraschung.
Es stellt sich heraus, dass die Wirkungen des CETP-Enzyms sehr komplex sind und verschiedene Auswirkungen auf nicht nur HDL-Cholesterin, sondern auch LDL-Cholesterin und andere Aspekte des Lipidstoffwechsels haben. Aufgrund dieser Komplexität kann man nicht vorhersagen, welche Auswirkungen eine Verringerung des CETP-Enzyms auf die klinischen Ergebnisse haben wird. Die Forschungsliteratur liefert tatsächlich zahlreiche Belege dafür, dass die CETP-Hemmung die Situation unter bestimmten Umständen verschlimmern könnte.
Während zum Beispiel (wie bereits erwähnt) einige Menschen mit einer genetisch bedingten Verringerung der CETP-Aktivität einen hohen HDL-Spiegel und ein verringertes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufweisen, stellt sich heraus, dass andere Menschen mit einer anderen genetisch bedingten Verringerung des CETP einen hohen HDL-Spiegel aufweisen aber ein  erhöht  Risiko einer Herzerkrankung. Es scheint, dass das CETP-Enzym manchmal eine beschleunigte Arteriosklerose fördern und manchmal davor schützen kann, abhängig vom genetischen Profil einer Person, von ihrem Stoffwechselzustand und wahrscheinlich von anderen Faktoren. 
Um diesen Punkt zu veranschaulichen, haben Forscher anscheinend eine Untergruppe von Personen aus der ILLUMINATE-Studie identifiziert, die ein bestimmtes genetisches Profil hatten und bei denen Torcetrapib das kardiovaskuläre Risiko verringerte (obwohl dieses Medikament die Ergebnisse in der Gesamtpopulation verschlechterte). Möglicherweise erfordert der erfolgreiche Einsatz von CETP-Hemmern eine sorgfältige Auswahl der Patienten mithilfe genetischer und / oder metabolischer Profile.
Der Punkt ist, der Erfolg oder Misserfolg der CETP-Hemmung ist komplex und multifaktoriell, und jeder, der behauptet, von den klinischen Ergebnissen mit einem dieser Medikamente „überrascht“ zu sein, kann wahrscheinlich nicht verstehen, wie kompliziert sich dieses Problem herausstellt.

Wird sich Anacetrapib als große Sache herausstellen??

In der REVEAL-Studie erhielten über 30.000 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen randomisiert entweder Anacetrapib plus hochdosiertes Atorvastatin oder Atoravstatin allein. Nach vier Jahren verringerte sich das kardiovaskuläre Risiko der mit Anacetrapib behandelten Personen um 9%. Das in der REVEAL-Studie gemessene Ergebnis setzte sich aus Todesfällen aufgrund von CAD, Herzinfarkt und der Notwendigkeit einer Koronararterienrevaskularisation (dh einer Bypass-Operation und / oder eines Stents) zusammen. Es gab jedoch keine Verringerung der Gesamtmortalität. 
In einer Pressemitteilung gab Merck bekannt, dass sie "überlegen werden, ob sie eine Arzneimittelzulassung bei der FDA beantragen sollen". Diese offensichtliche Zurückhaltung ist ungewöhnlich für eine Pressemitteilung eines Pharmaunternehmens, in der eine erfolgreiche klinische Studie angekündigt wird. Es ist wahrscheinlich eine stillschweigende Anerkennung, dass das Ausmaß des Nutzens von Anacetrapib, zumindest im Vergleich zu unbekannten Risiken aus einer Langzeittherapie mit diesem Medikament, etwas marginal erscheint. 
Anacetrapib wird über lange Zeiträume in Fettzellen gelagert und verbleibt so lange im Körper. Dies könnte sich als ein Hauptproblem herausstellen, wenn beispielsweise eine seltene, aber schwerwiegende Toxizität entdeckt wird. Diesen Faktor muss das Unternehmen „berücksichtigen“, wenn es entscheidet, ob es vorwärts geht.
Es erscheint daher fraglich, ob Merck große Erwartungen an dieses Medikament hat, und es ist besonders unwahrscheinlich, dass Anacetrapib endlich der Blockbuster-CETP-Hemmer wird, den alle einst erwartet hatten.
Derzeit scheint es wahrscheinlicher zu sein, dass Anacetrapib eher zu einem Nischenwirkstoff bei der Behandlung von kardiovaskulären Risiken wird.

Ein Wort von Verywell

Mercks Ankündigung eines erfolgreichen klinischen Ergebnisses mit dem CETP-Hemmer Anacetrapib ist zwar ermutigend, sollte jedoch zum jetzigen Zeitpunkt als umsichtig angesehen werden. 
Angesichts der enttäuschenden Vorgeschichte anderer CETP-Hemmer, einiger Besonderheiten dieses bestimmten Arzneimittels und der Tatsache, dass Merck selbst sich über das Arzneimittel nicht zu entscheiden scheint, sollten wir uns an dieser Stelle nicht zu sehr auf Anacetrapib als einen wichtigen neuen Weg zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos freuen.