Sind PCSK9-Hemmer die neuen Cholesterin-Wundermittel?
Die PCSK9-Hemmer könnten in der Tat einen wichtigen Durchbruch bei der Senkung des Cholesterinspiegels bedeuten. Ihre langfristige Sicherheit und Wirksamkeit sind jedoch noch nicht vollständig erwiesen. Das und ihre sehr hohen Kosten lassen die meisten Ärzte noch heute unsicher, ob sie ihren Platz in der klinischen Medizin einnehmen.
Wie wirken die PCSK9-Inhibitoren??
Diese Medikamente hemmen den Cholesterinregulator "Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin 9" (PCSK9) in der Leber. Die Oberfläche von Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen transportiert, wo die LDL-Partikel zerbrochen werden. Die LDL-Rezeptoren kehren dann zur Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie mehr LDL-Partikel „einfangen“ können.PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren bindet. Durch PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht zur Zelloberfläche zurückgeführt, sondern in der Zelle abgebaut. Daher begrenzt PCSK9 die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus der Blutbahn zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente effektiv die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin zu entfernen und die LDL-Blutspiegel zu senken.
Wenn der Hochdosistherapie mit Statin ein PCSK9-Inhibitor zugesetzt wird, werden die LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig unter 50 mg / dl und häufig auf 25 mg / dl oder weniger gesenkt.
Die PCSK9-Inhibitoren
Als das regulatorische PCSK9-Protein in den frühen 2000er Jahren entdeckt wurde, erkannten die Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins zu einer wesentlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels führen sollte. Sofort starteten Pharmaunternehmen einen Wettlauf um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.Bemerkenswerterweise wurden zwei dieser Medikamente bereits in klinischen Studien entwickelt und getestet: Evolucumab (Repatha, entwickelt von Amgen) und Alirocumab (Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron). Beide Medikamente sind monoklonale Antikörper, die nur auf PCSK9 und (zumindest theoretisch) nirgendwo anders wirken sollen. Sie werden beide durch subkutane Injektion (wie Insulintherapie) verabreicht und einmal oder zweimal pro Monat verabreicht.
Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Frühe klinische Studien wurden mit Evolucumab (die OSLER-Studien) und mit Alirocumab (die ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Arzneimittel zu bewerten.In diesen Studien erhielten über 4500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwierig zu behandeln erwiesen hatten, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder ein Statin-Medikament allein. Beachten Sie, dass Es wurden keine Patienten nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt. Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.
Die Ergebnisse in all diesen Studien waren ähnlich: LDL-Cholesterin war bei Patienten, die einen PCSK9-Inhibitor erhielten, um etwa 60 Prozent niedriger als bei Kontrollgruppen, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgerichtet, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die randomisiert einen PCSK9-Inhibitor erhielten, sahen vielversprechend aus.
Ende 2016 ergab die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK), die randomisiert entweder mit Evolocumab plus einem Statin oder einem Statin allein behandelt wurden, die mit Evolocumab behandelten Patienten (im Durchschnitt) eine Volumenreduktion von 1 Prozent aufwiesen ihrer atherosklerotischen Plaques - ein recht günstiges Ergebnis.
Die erste große Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, die FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. In dieser großen Studie wurden über 27.000 Menschen mit CAD eingeschlossen und erneut randomisiert, um Evolocumab plus Statin im Vergleich zu Statin allein zu erhalten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten waren die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe statistisch gesehen signifikant verbessert, wenn auch nur in geringem Maße. Insbesondere das Risiko für einen Herzinfarkt wurde um 1,5 Prozent, das Risiko für eine invasive medizinische Therapie ebenfalls um 1,5 Prozent und das Schlaganfallrisiko um 0,4 Prozent gesenkt. Die Inzidenz des Todes wurde nicht signifikant reduziert. Während es wahrscheinlich ist, dass sich das Ausmaß des klinischen Nutzens mit längeren Nachbeobachtungszeiten verbessern wird, wird es mit Sicherheit noch einige Jahre dauern, bis dies dokumentiert ist.
Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren hatte eine Mehrheit der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen, hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle. Zu den Nebenwirkungen gehörten jedoch auch Muskelschmerzen (ähnlich den Muskelnebenwirkungen von Statinen) und neurokognitive Probleme (insbesondere Amnesie) und Gedächtnisstörungen). In den ersten Studien wurde diese letztere Nebenwirkung bei ungefähr 1 Prozent der Patienten beobachtet, die randomisiert mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt wurden.Die Inzidenz kognitiver Probleme ist zwar niedrig, hat jedoch einige Warnhinweise geweckt. In einer Teilstudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur Statin erhielten. Es bleibt jedoch die Frage offen, ob die langzeitige Senkung des Cholesterinspiegels das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente verwendet werden. Auch hier sind längerfristige Folgemaßnahmen erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.
PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Die PCSK9-Inhibitoren könnten sich in der Tat als großer Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos herausstellen. Trotz aller Begeisterung, die von vielen Kardiologen geäußert wird, sollten wir die Dinge vorerst aus der richtigen Perspektive betrachten.Zuerst, Während die kardiovaskulären Ergebnisse mit diesen neuen Medikamenten deutlich verbessert zu sein scheinen (in relativ kurzen Studien), ist das Ausmaß der Verbesserung bisher nicht sehr groß. Längerfristige Nachuntersuchungen werden notwendig sein, um wirklich zu sehen, welchen Nutzen diese Medikamente haben - und insbesondere, ob sie letztendlich einen langfristigen Sterblichkeitsvorteil bringen werden.
Zweite, Wie alle modernen „Designer-Medikamente“ (Medikamente, die auf ein bestimmtes molekulares Ziel zugeschnitten sind) sind die PCSK9-Inhibitoren sehr, sehr teuer. Ihre Anwendung wird zumindest in den Anfangsjahren mit ziemlicher Sicherheit auf Personen beschränkt sein, die einem sehr hohen Risiko ausgesetzt sind und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich verringert werden kann, wie z. B. Personen mit familiärer Hypercholesterinämie.
Dritte, Während über diese Medikamente als Ersatz für die Statintherapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig beachten, dass sie in den bisherigen klinischen Studien verwendet wurden zusätzlich zu Statine und nicht statt Statine. Wir haben also keine klinischen Daten, die uns sagen könnten, ob sie sich als brauchbare Statinersatzstoffe herausstellen.
Vierte, Obwohl das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente bislang vielversprechend ist, bleiben noch offene Fragen offen. insbesondere, ob es sich als zumindest teilweise kontraproduktiv herausstellen kann, das Cholesterin über einen längeren Zeitraum auf einen extrem niedrigen Wert zu treiben, insbesondere was die kognitive Funktion betrifft.
