Sind PCSK9-Inhibitoren die neuen Statine?

Auf der jährlichen wissenschaftlichen Sitzung des American College of Cardiology (ACC), die Mitte März 2015 in der Innenstadt von San Diego stattfand, herrschte reges Gerede über PCSK9-Hemmer. Insbesondere viele anwesende Kardiologen äußerten sich deutlich optimistisch über die Ergebnisse jahrelanger Studien mit Amgens Repatha (Evolocumab). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass PCSK9-Inhibitoren wie Evolocumab und Regeneron / Sanofis Praluent (Alirocumab) LDL-C ("schlechtes" Cholesterin) senken. Mindestens so viel wie Statine und vielleicht mehr. (Statine sind Drogen wie Zocor und Crestor.
Letztendlich kann eine einfache Senkung des LDL-Cholesterinspiegels, nur um sie zu senken, keinen wirklichen Nutzen bringen, ohne das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse wie Schlaganfall und Herzinfarkt zu senken. Und um herauszufinden, ob ein solcher langfristiger Nutzen für die Prävention besteht, müssen wir langfristige Studien durchführen… Jahre länger als die ermutigenden Einzeljahresergebnisse, die wir derzeit beobachten.

Was sind PCSK9-Hemmer??

Die Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 oder PCSK9 ist ein Gen, das eine Rolle im Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel spielt. Bei Menschen mit seltenen genetischen Varianten von PCSK9 wurden LDL-C-Spiegel ("schlechtes" Cholesterin) beobachtet, die mit denen von Statinen mittlerer Intensität vergleichbar waren. Darüber hinaus wurden Mutationen im Gen mit autosomal dominanter familiärer Hypercholesterinämie in Verbindung gebracht, einer gefährlichen Krankheit, die einen sehr hohen Gehalt an Lipiden oder Cholesterin und Herzerkrankungen verursacht. 
In Anbetracht dieser Beobachtungen haben die Pharmaunternehmen Amgen und Regeneron / Sanofi monoklonale Antikörper entwickelt, die auf das PCSK9-Protein (kodiert durch das PCSK9-Gen) abzielen: Repatha bzw. Praluent. 

Ergebnisse nach einem Jahr (ish) Therapie mit PCSK9-Inhibitoren

Am 17. März 2015 veröffentlichte das New England Journal of Medicine zwei Veröffentlichungen, in denen die 52-wöchigen Ergebnisse der OSLER-1- und OSLER-2-Studien von Evolocumab sowie die 78-wöchigen Ergebnisse der klinischen ODYSSEY-Studien von Regeneron / Sanofi aufgeführt sind.
Einige wichtige Ergebnisse der OSLER-Versuche sind:

• Während der 48-wöchigen Therapie konnte Evolocumab die LDL-C-Spiegel bei Teilnehmern mit unterschiedlichem kardiovaskulärem Risiko um 61 Prozent senken.
• Während der 52-wöchigen Therapie betrug die Rate kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, TIA usw.) bei den Teilnehmern, die kein Evolocumab einnahmen, sondern eine Standard-Hintergrundtherapie (Einnahme von Statinen), 2,18 Prozent, verglichen mit 0,95 Prozent bei den Teilnehmern, die Evolocumab einnahmen Evolocumab und Standard-Hintergrundtherapie (Einnahme von Statinen).
• Bei den Teilnehmern, die Evolocumab einnahmen, wurde häufiger über neurokognitive Nebenwirkungen sowie unspezifische Nebenwirkungen wie Arthralgie, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen und Müdigkeit berichtet.

Einige wichtige Ergebnisse aus ODYSSEY-Studien umfassen Folgendes:

• Während der 78-wöchigen Therapie senkte Alirocumab den LDL-C-Spiegel bei allen Teilnehmern, einschließlich Hochrisikopatienten (Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren wie Rauchen, Diabetes usw.), um etwa 60 Prozentpunkte..
• Zu den Nebenwirkungen, die auf die Behandlung mit Alirocumab zurückzuführen sind, gehörten Reaktionen an der Injektionsstelle, Myalgie, neurokognitive und ophthalmologische Ereignisse.
• Alle Patienten in dieser Studie erhielten bereits Statine - entweder in hoher Dosis oder in maximal tolerierter Dosis. Bei Patienten, die Alirocumab erhielten, lag die Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei 1,7 Prozent gegenüber 3,3 Prozent unter Placebo.

Sind PCSK9-Inhibitoren die neuen Statine??

Kardiologen hinterfragen nun den Status des Cholesterins als End-All-Be-All-Biomarker. Wie wir aus früheren Forschungen erfahren haben, können einige Medikamente, die nur LDL-C reduzieren, HDL erhöhen usw., keinen echten Nutzen wie die Vorbeugung von Schlaganfall oder Herzinfarkt bringen. Die Art und Weise, wie Cholesterin und Lipide in unserem Körper interagieren, ist komplexer als wir es derzeit verstehen. Bei weitem die beste Option, die wir zur Behandlung von Herzerkrankungen haben, sind die Statine, eine einzigartige Medikamentenklasse, die zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse verhindert. Diese Medikamente senken wahrscheinlich nicht nur den LDL-Spiegel, sondern stabilisieren auch Plaques, die unsere Arterien verstopfen. 
Damit PCSK9-Inhibitoren genauso nützlich sind wie die Statine, benötigen wir mehrjährige Ergebnisse, weshalb Amgen derzeit die FOURIER-Studie erstellt. Die FOURIER-Studie wird eine fünfjährige Untersuchung der Verabreichung von Evolocumab bei Patienten sein, die Statine einnehmen und ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall und Herzinfarkt haben. (Wenn Sie interessiert sind, wirbt AMGEN derzeit um Teilnehmer für die Studie.) Mit den Ergebnissen der FOURIER-Studie hoffen die Forscher, die Abnahme der beobachteten unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse innerhalb eines Jahres auf zu verlängern mehrere Jahre.  Darüber hinaus können die Ergebnisse der Studie uns helfen, besser zu verstehen, welche Patientenpopulationen am besten von PCSK9-Inhibitoren profitieren. 
In ein paar Jahren, wenn wir einen langfristigen kardiovaskulären Nutzen sehen, dann werden wir könnte Sehen Sie sich einen statinartigen Erfolg für Amgen an, den Hersteller von Evolocumab. Ein derartiger Erfolg ist bedingt, da nicht nur nicht genau bekannt ist, welche Patientenpopulationen am besten von Evolocumab profitieren können, sondern auch ein Problem mit dem PCSK9-Hemmer besteht: Untersuchungen zufolge können Evolocumab und Alirocumab bei einigen Menschen mit dem Zentralnervensystem in Konflikt geraten. Die ODYSSEY-Studie deutete insbesondere darauf hin, dass Alirocumab das Gedächtnis beeinträchtigen, Amnesie verursachen oder Verwirrung stiften kann.