Ist der Mosaikimpfstoff der HIV-Durchbruch, auf den wir gewartet haben?
Die Herausforderungen bei der Entwicklung von HIV-Impfstoffen sind allgemein bekannt und umfassen hauptsächlich die Fähigkeit des Virus, sich der körpereigenen Immunabwehr zu entziehen. Die Fähigkeit von HIV, schnell zu mutieren, hat zu einer Vielzahl von Virusstämmen geführt, die Einzel- oder Doppelimpfstoffe noch nicht neutralisieren können.
Es ist aus diesem Grund, dass das neue Impfstoffmodell als bekannt mosaikbasiertes Regime-macht den Forschern nach den vielfach publizierten Misserfolgen der AIDVAX-Studie im Jahr 2003, der STEP-Studie im Jahr 2007 und der HVTN505-Studie im Jahr 2013 wieder Hoffnung.
Über Mosaik-Impfstoffe
Dieser neue vorbeugende Impfstoffansatz unterscheidet sich von früheren Modellen darin, dass er nicht nur auf vorherrschende Virusstämme beschränkt ist. Stattdessen nimmt der Mosaik-Impfstoff Teile verschiedener HIV-Viren auf und kombiniert sie, um eine breitere Immunantwort auszulösen.Der von Janssen Pharmaceuticals entwickelte Spitzenkandidat enthält drei immunstimulierende Proteine (sogenannte Mosaikantigene), die aus den Genen vieler verschiedener HIV-Stämme hergestellt werden. Die Antigene befinden sich in einem deaktivierten Erkältungsvirus, bekannt als Adenovirus Serotyp 26 (Ad26)-und durch Injektion in einen Muskel abgegeben.
Positive Ergebnisse aus Studien im Frühstadium haben dazu geführt, dass die erst fünfte Phase-II-Wirksamkeitsstudie seit 35 Jahren rasch genehmigt wurde. Der Mosaik-Ad26-Impfstoff, der alternativ als HTVN705- oder Imbokodo-Studie bezeichnet wird, wird an 2.600 nicht infizierten Frauen im Alter von 18 bis 35 Jahren in Südafrika, Malawi, Mosambik, Sambia und Simbabwe getestet. ("Imbokodo" ist das Zulu-Wort für "Schleifstein", das im Volksmund in einem Anti-Apartheid-Widerstandslied verwendet wird.)
Es ist zu hoffen, dass der Mosaik-Impfstoffkandidat die 31-prozentige Wirksamkeit der RV144-Studie verbessern wird, deren Ergebnisse für eine groß angelegte HIV-Prävention als unzureichend angesehen wurden.
Wissenschaftlicher Beweis
Die Aufregung um den Mosaik - Ad26 - Impfstoff wurde zu einem großen Teil durch Forschungsergebnisse ausgelöst, die in veröffentlicht wurden Die Lanzette Im Jahr 2018 wurden die Auswirkungen des Impfstoffs sowohl bei Menschen als auch bei Rhesusaffen untersucht.Die als APPROACH-Studie bekannte Phase-I / II-Studie am Menschen umfasste 393 nicht infizierte Erwachsene im Alter von 18 bis 50 Jahren aus 12 Kliniken in Ostasien, Südafrika, Thailand und den USA. Jeder Teilnehmer wurde nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielt eine von sieben Impfstoffkombinationen oder ein Placebo.
Eine erste Injektion erfolgte einen Monat vor der Studie und dann erneut nach 12, 24 und 48 Wochen. In einigen Fällen wurde ein zusätzlicher Impfstoff eingebaut, darunter ein sogenannter a gp140-Impfstoff-das ist ähnlich aufgebaut wie ein RV144-Impfstoffkandidat.
Die Forscher von APPROACH berichteten, dass der Mosaik-Impfstoff nach 96 Wochen nicht nur gut verträglich war, sondern unabhängig von der Kombination der verwendeten Impfstoffe eine Anti-HIV-Immunantwort auslöste. Die robusteste Reaktion wurde sowohl bei den Ad26- als auch bei den gp140-Impfstoffen beobachtet.
Noch vielversprechender waren die Ergebnisse der Simian-Parallelstudie. Zu diesem Zweck wurde 76 Rhesusaffen der Mosaik-Ad26-Impfstoff injiziert und bei sechs verschiedenen Gelegenheiten SIV, der Affen-Version von HIV, ausgesetzt. Trotz der hohen Risikobelastung konnten 67 Prozent der geimpften Affen SIV-frei bleiben.
Bisher waren die Versuchsergebnisse sowohl bei Menschen als auch bei Affen überwiegend positiv.
Herausforderungen und Grenzen
Nach dem Erfolg der APPROACH-Studie werden in der HTVN705 / Imbokodo-Studie sowohl die Mosaik-Ad26- als auch die gp140-Impfstoffe verwendet. Jeder Teilnehmer erhält insgesamt sechs Impfungen - eine Anfangsdosis bei der Einschreibung, gefolgt von einer weiteren Dosis im dritten Monat und einer doppelten Dosis im sechsten und zwölften Monat.Jede Frau wird 24 bis 36 Monate lang routinemäßig auf Nebenwirkungen der Behandlung oder HIV-Serokonversion (Infektion) überwacht. Ergebnisse werden nicht vor 2021 erwartet.
Nach dem, was wir wissen, ist es unwahrscheinlich, dass die Doppelimpfstoffe vollständig schützen. Angesichts der großen Vielfalt von HIV ist es wahrscheinlich, dass einige Varianten der Neutralisierung entgehen und in Zellen und Geweben des Körpers Zufluchtsorte (sogenannte Reservoire) bilden.
Die Forscher hoffen, dass die Mosaik-Antigene dem Immunsystem "beibringen", einige der virulenteren Virusstämme zu identifizieren und zu blockieren, selbst wenn sie mutieren.
Wenn sich die Studie als sogar mäßig erfolgreich erweist und HIV um mehr als 50 Prozent verhindert, könnte dies enorme Auswirkungen auf die Neuinfektionsrate haben.
Noch heute infizieren sich jährlich rund 1,8 Millionen Menschen mit HIV, das sind rund 50.000 Neuinfektionen pro Tag. Während derzeit 36,7 Millionen Menschen mit der Krankheit leben, erhalten nur 21 Millionen eine antiretrovirale Therapie. Angesichts der schwindenden finanziellen Beiträge zum weltweiten HIV-Aussterben wird ein Impfstoff - auch wenn er nur mäßig wirksam ist - von einigen als die einzige realistische Hoffnung angesehen, die Pandemie endgültig zu beenden.
In diesem Zusammenhang wird die HTVN705 / Imbokodo-Studie als entscheidend angesehen.
Andere Impfversuche
Während ein Großteil des Medienschwerpunkts auf den Imokodo-Prozess gelegt wurde, laufen andere, ebenso wichtige Untersuchungen. Einige konzentrieren sich auf die Entwicklung eines vorbeugenden Impfstoffs, andere sollen therapeutisch sein (dh sie können helfen, HIV im Idealfall ohne die Notwendigkeit von Medikamenten zu kontrollieren)..Neben der Imbokodo-Studie laufen derzeit Versuche am Menschen mit zwei vorbeugenden Impfstoffkonzepten: dem als antikörpervermittelter Schutz (AMP) bekannten und dem als ALVAC bekannten Impfstoff, der zuvor in der RV144-Studie verwendet wurde.
Antikörper-vermittelte Prävention (AMP)
Antikörper-vermittelte Prävention (AMP) ist ein Ansatz, mit dem Wissenschaftler eine Untergruppe von natürlich vorkommenden Immunzellen identifizieren und replizieren wollen, die als weitgehend neutralisierende Antikörper (bNAbs) bekannt sind und in der Lage sind, eine Vielzahl von HIV-Subtypen abzutöten.
Die am weitesten fortgeschrittenen dieser Untersuchungen betreffen die VRC01-Antikörper von denen bekannt ist, dass sie in Reagenzglasstudien über 90 Prozent der HIV-Stämme töten. Während frühe Untersuchungen zur passiven Immunisierung von VRC01-Antikörpern unterdurchschnittlich waren und nur eine kurzfristige Kontrolle der Infektion ermöglichten, werden andere potenziell stärkere bNAbs untersucht (einschließlich der N6-Antikörper die 96 Prozent aller Varianten neutralisieren kann).
Eine weitere Studie zur Verwendung von VRC01-Antikörpern zur HIV-Prävention, die als HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP) bekannt ist, wird derzeit in 10 Ländern auf drei Kontinenten durchgeführt.
Die als AMP-Studie bekannte Untersuchung wird zwei separate Phase-IIb-Studien umfassen - eine mit schwulen, bisexuellen und transsexuellen Männern in Brasilien, Peru und den USA sowie eine mit Frauen in Afrika südlich der Sahara. Ergebnisse werden für 2020 erwartet.
RV144 Nachverfolgung
Die RV144-Studie enthüllte trotz ihrer Mängel einige der Schlüsselmechanismen, mit denen aktuelle Impfstoffmodelle entwickelt werden. Diese Studie umfasste zwei Impfstoffe - die AIDSVAX-Impfstoff (ein Typ, der 2003 für sich allein gescheitert ist) und ein zweiter, neuerer Impfstoff namens ALVAC (geliefert in einem deaktivierten Canarypox-Virus). Zusammen lieferten die Doppelimpfstoffe den ersten Beweis für einen signifikanten Schutz bei nicht infizierten Personen.
Leider haben die RV144- und nachfolgenden RV305-Studien bewiesen, dass der Effekt nur von kurzer Dauer ist und von 60 Prozent um 12 Monate auf 31 Prozent um 42 Monate abgenommen hat.
Vor diesem Hintergrund erwiesen sich spezifische Immunantworten des ALVAC-Impfstoffs als so überzeugend, dass derzeit in Südafrika eine neue Studie mit dem Namen HVTN702 oder Uhambo (Zulu für "Journey") durchgeführt wird. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit des ALVAC-Impfstoffs bei der HIV-Prävention in Kombination mit einem gp120-Impfstoffbooster zu testen.
Die seit November 2016 laufende Phase IIb / III-Studie umfasste 5.400 nicht infizierte Männer und Frauen. Das ALVAC wird in einer ersten intramuskulären Injektion verabreicht, gefolgt von einem Booster 12 Monate später. Ergebnisse werden bis 2020 erwartet.
HIV-Heilungsforschung
Neben der Vorbeugung erforschen die Wissenschaftler weiterhin sowohl funktionelle als auch sterilisierende Heilmittel für HIV. Beide verfolgen einen ähnlichen Ansatz, indem sie zwei theoretische Schritte umfassen:- Erstens die Reinigung latenter Reservoire, in denen sich HIV versteckt
- Zweitens die Verwendung eines Arzneimittels, eines Impfstoffs oder eines Immuntherapeutikums zur Bekämpfung oder Abtötung des vollständig exponierten Virus
Während wir Fortschritte bei der Ermittlung der Werkzeuge erzielt haben, die zur Erzielung der Heilmittel benötigt werden, sind die Werkzeuge selbst in der Forschung unzureichend. Beispielsweise haben sich HDAC-Inhibitoren, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden, als wirksam erwiesen, um HIV aus seinen Reservoiren zu "kicken", konnten jedoch bisher nur eine teilweise Clearance erzielen. Damit die Medikamente wirksam sind, müssten die Dosierungen auf toxische Werte erhöht werden, und selbst dann kann nicht garantiert werden, dass alle Partikel freigesetzt werden.
Ebenso sind wir Jahre von der Entwicklung von Arzneimitteln, Impfstoffen oder Immuntherapeutika (oder Wirkstoffkombinationen) entfernt, die in der Lage sind, HIV in allen seinen Formen vollständig zu neutralisieren.
Neuere, innovative Medikamentenkandidaten werden derzeit untersucht, darunter ABX464 (die in frühen Studien am Menschen eine 25- bis 50-prozentige Clearance von HIV-Reservoirs erreichten) und HIV-Schutzimpfstoff (ein immunstimulierendes Medikament, das den Nachweis einer funktionellen HIV-Kontrolle erbrachte).
