Behandlung von HIV mit Integrase-Inhibitoren

Integrasehemmer sind eine Klasse von antiretroviralen Medikamenten, die verhindern, dass HIV seinen genetischen Code in die DNA einer infizierten Zelle einfügt. Dies geschieht durch Blockierung eines Enzyms namens Integrase, das HIV benötigt, um die DNA des Wirts zu entführen und Kopien von sich selbst zu produzieren.
Isentress (Raltegravir) war am 12. Oktober 2007 der erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Integrasehemmer. Insgesamt gibt es derzeit drei zugelassene INSTI-Arzneimittelmoleküle und fünf Kombinationspräparate mit fester Dosis, in denen sich ein Integrasehemmer befindet eine Komponente.
Sie sind (in der Reihenfolge des Veröffentlichungsdatums):

• Isentress (Raltegravir)
• Tivicay (Dolutegravir)
• Vitekta (Elvitegravir)
• Triumeq (Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin)
• Stribild (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin)
• Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir AF + Emtricitabin)
• Juluca (Dolutegravir + Rilpivirin)
• Biktarvy (Bictegravir + Tenofovir AF + Emtricitabin)

Integrasehemmer bieten als Wirkstoffklasse einfachere Dosierungspläne, weniger Nebenwirkungen und ein geringeres Risiko für Arzneimittelresistenzen. Aus diesem Grund gehören sie zu den bevorzugten Medikamenten bei der frühen HIV-Behandlung. 
In den Vereinigten Staaten werden Integrasehemmer als eines der bevorzugten First-Line-Medikamente für neu mit HIV diagnostizierte Personen eingestuft. Tatsächlich enthalten alle fünf empfohlenen Ersttherapien einen Integrasehemmer als Rückgrat der Behandlung.

Wie Intergrasehemmer wirken

HIV integriert sein genetisches Material (Genom) in einem fünfstufigen Prozess in die DNA der Wirtszelle:

1. Das Integraseenzym bindet an HIV-DNA, wobei letztere in einem Prozess erzeugt wird, der als reverse Transkription bezeichnet wird.
2. Die HIV-DNA wird dann für die Integration in einen Prozess vorbereitet, der als Spaltung bezeichnet wird, Dies spaltet den viralen genetischen Strang und lässt offene Lücken in seiner Struktur.
3. Der gespaltene Strang wird dann durch eine als Kernporen bezeichnete Öffnung in den Kern der Wirtszelle eingeführt.
4. Sobald sich die HIV-DNA im Zellkern befindet, wird sie in einer sogenannten Strangtransferreaktion in die Wirts-DNA übertragen. In diesem Stadium zerreißt die virale DNA buchstäblich die DNA der Wirtszelle, trennt die Bindungen, die sie zusammenhalten, und fügt sich in die chemischen Lücken im DNA-Strang ein.
5. Der Prozess wird durch eine natürliche Schutzreaktion abgeschlossen, die als Gap Repair bezeichnet wird. Dabei repariert die Wirtszelle automatisch alle Schäden an der DNA und erleichtert so im Wesentlichen die Übernahme ihrer genetischen Kodierung.

Durch die Blockierung des Integrase-Enzyms wird der gesamte Integrationsprozess gestoppt, bevor er überhaupt beginnen kann.
Integrasehemmer blockieren nur eine Stufe des HIV-Lebenszyklus. Andere HIV-Medikamente, die als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren, Fusionsinhibitoren und CCR5-Antagonisten bekannt sind, blockieren verschiedene Stadien im Lebenszyklus.
In Kombination können sie die HIV-Aktivität wirksam auf ein nicht nachweisbares Maß unterdrücken.

Nebenwirkungen und Überlegungen

Im Gegensatz zu anderen HIV-Wirkstoffklassen wirken Integrasehemmer direkt auf die Mechanismen der Virusaktivität und nicht auf die infizierten Zellen. Als solche neigen sie dazu, weniger Nebenwirkungen zu haben, hauptsächlich Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.
Die meisten dieser Nebenwirkungen sind vorübergehend und klingen in der Regel nach ein oder zwei Behandlungswochen von selbst ab. Wenn Sie dennoch Nebenwirkungen bemerken, rufen Sie sofort Ihren Arzt an und brechen Sie die Behandlung nicht ab, bis Ihr Arzt es Ihnen sagt. Ein vorzeitiges Absetzen und Ändern der Behandlung kann zur Entwicklung einer Arzneimittelresistenz führen.
Damit bleiben Integrasehemmer länger im Blut als andere HIV-Medikamente und haben eine größere "Vergebung", wenn Sie gelegentlich eine Dosis vergessen. Trotzdem ist es wichtig, dass Sie daran festhalten und es jeden Tag so einnehmen, wie es Ihnen verschrieben wurde, und dabei so wenig Dosis wie möglich auslassen.

Drogen in der Entwicklung

Während das Kombinationspräparat Dutrebis (Raltegravir + Lamivudin) im Jahr 2015 die Zulassung der FDA erhalten hatte, hat der Hersteller beschlossen, es nicht in den USA freizugeben und später auch aus der Europäischen Union zurückzuziehen. Am Ende entschied der Hersteller, dass es unnötig sei, da Raltegravir und Lamivudin bereits als einzelne Arzneimittel weit verbreitet sind.
Ein weiterer vielversprechender Kandidat, der Integrasehemmer Cabotegravir, befindet sich in Phase-III-Studien am Menschen.