Immuntherapie bei Prostatakrebs
Evolution der Immuntherapie
Beachten Sie vor der Prüfung der Immuntherapieoptionen für Prostatakrebs, dass es auf dem Weg zu einer wirksamen Immuntherapie viele Fehlstarts und vorzeitige Siegeserklärungen gegeben hat. Zum Beispiel hat die FDA vor 20 Jahren Interleukin 2 für Melanome zugelassen. Trotz einer Ansprechrate von nur 10 Prozent und stark toxischen Effekten gab Interleukin 2 einen Hoffnungsschimmer in einer Zeit, in der das metastasierende Melanom völlig hoffnungslos und unbehandelbar war. Das Medikament war eine kleine, aber hoffnungsvolle Ermutigung für eine zukünftige, effektivere Therapie.Jetzt hören wir von dramatischen Wendungen im Bereich der Melanombehandlung. Zum Beispiel haben uns die Medien kürzlich gebeten, uns auf das Ende von Präsident Jimmy Carter vorzubereiten - sein Melanom hatte sich im Gehirn ausgebreitet. Dann hatte ihn ein offensichtliches Wunder - ein neues Immuntherapeutikum - krebsfrei gemacht. Gefälschte Nachrichten? Überhaupt nicht. Moderne Immuntherapien können aus hoffnungslosen Fällen Remissionen machen.
Wie ist der radikale Fortschritt zustande gekommen? Das Verständnis der inneren Funktionsweise des Immunsystems hat sich enorm vertieft. In einfachen Worten wissen wir jetzt, dass das Immunsystem aus drei Hauptkomponenten besteht:
- Regulatorische Zellen, sogenannte TRegs, verhindern, dass die Überaktivität des Immunsystems außer Kontrolle gerät.
- Killer-T-Zellen greifen die Krebszellen an und töten sie ab.
- Dendritische Zellen arbeiten als Detektorzellen, die Krebs ausfindig machen und lokalisieren und dann das Immunsystem so lenken, dass es weiß, welche Zellen zerstört werden müssen. Dendritische Zellen leiten, nachdem sie Krebs entdeckt haben, die Killerzellen dazu, sich „heimisch“ zu machen und Krebs anzugreifen.
Bewährt bei Prostatakrebs
Prostatakrebs war ein relativ früher Teilnehmer der Immunpartei, als Provenge 2010 von der FDA zugelassen wurde. Die Zulassung durch die FDA basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, die ergab, dass Provenge die Lebenserwartung von verlängerte Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs um 22,5 Prozent.Provenge arbeitet mit einer innovativen Methode, die die Aktivität dendritischer Zellen erhöht. Wie bereits erwähnt, sind die dendritischen Zellen die „Bluthunde“ des Immunsystems, die Krebszellen aufspüren und lokalisieren können. Der Provenge-Prozess beruht auf einer Blutentnahme mit Leukapherese, um die dendritischen Zellen zu entfernen. Diese Zellen werden dann im Labor verarbeitet, um Prostatasäurephosphatase (PAP) zu erkennen - ein gemeinsames molekulares Merkmal, das sich auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen befindet. Nach der Aktivierung werden die dendritischen Zellen wieder in das Blut des Patienten infundiert, wo sie die Killer-T-Zellen stimulieren, um die Krebszellen besser zu identifizieren und anzugreifen, da sie das PAP-Oberflächenmerkmal identifizieren und als Ziel verwenden können.
Provenge kann als die ultimative personalisierte Krebstherapie angesehen werden, da dendritische Zellen aus dem Blut jedes Patienten herausgefiltert, im Labor zum Angriff auf Prostatakrebszellen angereichert und dann wieder in denselben Patienten zurückgeführt werden. So aufregend diese Technologie auch klingt, es mag verwunderlich sein, dass sich Ärzte und Patienten nur langsam für die Verwendung von Provenge entschieden haben. Diese lethargische Haltung gegenüber der Einführung von Provenge war unerwartet, als Provenge zum ersten Mal auf den Markt kam, da viele immunstärkende alternative Therapien wie Graviola, Shiitake-Pilze, Pau de Arco und Essiac-Tee beliebt waren. Warum sollte es irgendwelche Bedenken geben, eine von der FDA genehmigte Art der Immuntherapie anzuwenden??
Kritikpunkte
Kritiker wiesen darauf hin, dass Provenge teuer ist und der durchschnittliche Empfänger nur drei oder vier Monate länger lebt. In der realen Welt der Krebstherapie (nicht in der Welt der klinischen Studien) ist dies jedoch eine falsche Annahme. Männer, die an klinischen Studien teilnehmen, sind nicht repräsentativ für typische Prostatakrebspatienten, die von der FDA zugelassene Therapien erhalten. Im Allgemeinen haben Männer, an denen klinische Studien durchgeführt werden, die weitaus fortgeschrittenere Erkrankung. Dies liegt daran, dass Patienten den Eintritt in eine klinische Studie verzögern, bis die Standardbehandlungen fehlschlagen.Daher ist das Überleben von Männern in einer klinischen Studie in der Regel relativ kurz, unabhängig von der Art der zu verabreichenden Behandlung. Trotzdem muss jedes Medikament, das nachweislich unter diesen ungünstigen Umständen das Überleben verlängert, eine Folge sein. Deshalb erhalten Medikamente, die eine Überlebensverlängerung aufweisen, die FDA-Zulassung. Der Punkt ist, dass das Medikament bessere Ergebnisse zeigt, wenn es zur Behandlung von Männern in einem früheren Stadium verwendet wird.
Behandlung in verschiedenen Stadien
Die Annahme, dass Provenge eine größere Wirkung hat, wenn es zur Behandlung von Prostatakrebs in einem früheren Stadium eingesetzt wird, wurde durch eine erneute Analyse der ursprünglichen Daten untersucht, die zur ersten Zulassung von Provenge durch die FDA führte. Die erneute Analyse ergab, dass Männer im Frühstadium tatsächlich einen viel höheren Grad an Überlebensverlängerung aufwiesen. Tatsächlich wurde das Ausmaß der Überlebensverlängerung zunehmend größer, als Provenge früher begann.In dieser Reanalyse wurden vier Gruppen von Männern, die zu Beginn der Provenge-Behandlung nach ihren unterschiedlichen PSA-Spiegeln kategorisiert wurden, bewertet: Männer mit PSA-Spiegeln unter 22, Männer mit PSA zwischen 22 und 50, Männer mit PSA zwischen 50 und 134 und Männer mit einem PSA von mehr als 134.
Die nachstehende Tabelle fasst das Überleben der mit Provenge behandelten Männer im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Männern zusammen, unterteilt nach dem PSA-Spiegel zu Beginn von Provenge. Die Nettoüberlebensdifferenz (in Monaten) zwischen Provenge und Placebo wird zuletzt aufgeführt.
| PSA-Level | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
| Anzahl der Patienten | 128 | 128 | 128 | 128 |
| Profirächen | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
| Placebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
| Überlebensunterschied | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Wie die Tabelle zeigt, bestand für alle mit Provenge behandelten Gruppen ein Überlebensvorteil gegenüber den mit Placebo behandelten Männern. Das Ausmaß der Überlebensverbesserung war jedoch bei Männern am größten, die mit Provenge begannen, als die PSA am niedrigsten war. Männer, die mit Provenge begannen, als ihr PSA unter 22 Jahre alt war, lebten 13 Monate länger als Männer in einem ähnlichen Stadium, die mit Placebo behandelt wurden. Männer in sehr fortgeschrittenen Stadien mit PSA-Werten über 134 lebten nur einige Monate länger als die Männer, die ein Placebo erhielten.
Anwendung
Die Neinsager stellen die Wirksamkeit von Provenge aus einem anderen Grund in Frage. Die meisten Arten einer wirksamen Prostatatherapie, wie Hormontherapie und Chemotherapie, führen zu einem Abfall der PSA-Spiegel. Bei Provenge ist dies normalerweise nicht der Fall. Die Menschen fragen sich daher, wie sich das Überleben nachweisen lässt?Sie vergessen, dass die Wirksamkeit von Standard-Prostatakrebstherapien wie Chemotherapie und Hormonblockade nur durch kontinuierliche Anwendung aufrechterhalten wird. Sobald die Behandlung beendet ist, hören die Antikrebseffekte auf und der Krebs nimmt wieder zu.
Ist das Immunsystem hingegen einmal aktiviert, wirkt es dauerhaft. Selbst wenn Provenge nur eine minimale Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit verursacht, gibt es daher einen kumulativen Effekt über den Rest des Lebens eines Patienten, da der Effekt kontinuierlich ist. Und je länger ein Mann lebt, desto größer ist der Nutzen.
Verfolgung von Krebsmetastasen
Auf der Grundlage der in der obigen Tabelle aufgeführten Daten wird logischerweise der Schluss gezogen, dass Provenge bei jedem Mann, bei dem klinisch signifikanter Prostatakrebs diagnostiziert wurde, sofort angewendet werden sollte. Leider decken Versicherungsgesellschaften die Provenge-Behandlung erst ab, nachdem Männer eine Hormonresistenz (Lupron) und Krebsmetastasen entwickelt haben. Da in den meisten Fällen eine Hormonresistenz vor Metastasen auftritt, sollten Männer mit rezidiviertem Prostatakrebs, die ihren PSA mit Lupron kontrollieren, nach einem Anstieg des PSA Ausschau halten. Die Hormonresistenz ist definiert als ein Anstieg der PSA während der Einnahme von Lupron oder eines anderen Lupron-ähnlichen Arzneimittels.Beim ersten Anzeichen eines beginnenden PSA-Anstiegs sollten Männer intensiv nach Metastasen suchen. Gegenwärtig sind PET-Scans der beste Weg, um Metastasen zu finden, während sich der PSA noch in einem relativ niedrigen Bereich befindet, beispielsweise unter zwei. Es gibt verschiedene Arten von PET-Scans, die in Betracht gezogen werden sollten: F18-Knochenscans, Axumin, C11-Acetat, C11-Cholin oder ein Gallium68-PSMA. Wenn diese Scans anfangs keine metastatische Erkrankung erkennen, sollten sie mindestens alle sechs Monate wiederholt werden, bis die metastatische Erkrankung lokalisiert ist. Danach sollte Provenge unverzüglich eingeleitet werden.
Eine andere Art der Immuntherapie
In den letzten 30 Jahren sind viele Versuche, das Immunsystem zu nutzen, gescheitert. Wir beginnen zu lernen, dass diese Fehler auf eine Überaktivität der regulatorischen Komponente des Immunsystems zurückzuführen sind. Wann immer der Körper eine neue Immunaktivität erzeugt, stimuliert die Aktivität selbst die Selbstregulation, um die aufkeimende Immunantwort zu unterdrücken. Dies soll die Entwicklung destruktiver Immunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose verhindern.Jetzt haben Forscher gelernt, dass Krebszellen diese regulatorische Komponente des Immunsystems ausnutzen, indem sie immunsuppressive Hormone herstellen. Diese Hormone wiegen das Immunsystem in den Schlaf und ermöglichen so den Krebszellen, sich zu vermehren, indem sie die Killer-T-Zellen in Schach halten. Die regulatorischen Zellen, die Treg-Zellen, werden gewissermaßen „entführt“ und als Schutzschild verwendet, um die Antikrebsaktivität unseres Immunsystems zu verringern. Diese Unfähigkeit des Immunsystems, Krebs anzugreifen, ist nicht auf eine Immunschwäche zurückzuführen. Vielmehr handelt es sich um eine Immunsuppression aufgrund einer erhöhten regulatorischen Aktivität, die durch die Krebszellen ausgelöst wird. Mit diesem neuen Verständnis wurden spezielle pharmazeutische Wirkstoffe entwickelt, um dieses Problem zu kompensieren.
Yervoy ist ein solches Medikament, das von der FDA zur Behandlung von Melanomen zugelassen ist. Yervoy blockiert CTLA-4, einen regulatorischen „Schalter“ auf der Oberfläche von Treg-Zellen. Wenn dieser Schalter eingeschaltet ist, wird die regulatorische Aktivität erhöht und das Immunsystem unterdrückt. Wenn Yervoy CTLA-4 ausschaltet, wird die Hemmwirkung der Treg-Zellen unterdrückt und der Nettoeffekt wird die Aktivität des Immunsystems erhöht.
Erste Studien, in denen Yervoy bei Männern mit Prostatakrebs untersucht wurde, sind vielversprechend, insbesondere in Kombination mit Bestrahlung (siehe unten). Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass ein anderes Medikament namens Keytruda, das die Regulierung blockiert, möglicherweise besser wirkt.
Keytruda blockiert einen anderen Regulierungsschalter namens PD-1. Vorläufige Studien bei Patienten mit Prostatakrebs legen nahe, dass Keytruda möglicherweise eine stärkere Antikrebswirkung als Yervoy auslöst und weniger Nebenwirkungen hervorruft. Wenn diese vorläufigen Befunde mit Keytruda bestätigt werden, ist eine Kombinationstherapie mit Keytruda plus Provenge möglicherweise ein guter Weg, um die Antikrebsaktivität des Immunsystems weiter zu verbessern.
Der abskopale Effekt
Strahlung, die auf einen durch einen Scan erkannten metastasierten Tumor gerichtet ist, ist ein weiterer potenzieller Weg, um das Immunsystem durch einen als Abscopal-Effekt bezeichneten Prozess zu stimulieren. Wenn ein Strahl die Tumorzellen schädigt, nähern sich die Zellen unseres Immunsystems dem sterbenden Tumor und entfernen die Zellreste. Der Abscopal-Effekt besteht daher darin, dass Immunzellen zuerst tumorspezifische Moleküle auf den sterbenden Tumorzellen identifizieren und dann Krebszellen in anderen Körperteilen jagen, wobei dieselben tumorspezifischen Moleküle als Ziele verwendet werden.Die strahleninduzierte Immuntherapie hat mehrere attraktive Aspekte:
- Bei selektiver und geschickter Anwendung treten im Wesentlichen keine Nebenwirkungen auf.
- Die Behandlung ist in allen Versicherungsformen versichert.
- Die Strahlung ist normalerweise stark genug, um den Tumor, auf den abgezielt wird, zu eliminieren.
- Es ist einfach, Punktstrahlung mit Provenge, Keytruda oder beidem zu kombinieren.
